浦津 吗替麦考酚酯胶囊

【商品名】

【产品名称】吗替麦考酚酯胶囊

【英文名】Mycopheoclate Mofetil Capsules

【汉语拼音】MaTiMaiKaoFenZhiJiaoNang

【主要成份】吗替麦考酚酯

【性状】硬胶囊，内含白色或类白色粉状颗粒。

【适应症】可用于预防同种肾移植病人的排斥反应，及治疗难治性排斥反应，吗替麦考酚酯胶囊可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。

【用法用量】

 预防肾移植排斥反应的剂量本品首剂应在移植术后72小时内口服。在肾移植病人用，推荐每次1克，一天两次（日剂量为2克）。虽然每次1.5克，一天两次（日剂量3克）在临床试验中用过，且是安全有效的，但并没有效果上的优势。每天接受本品2克的病人在整体安全性方面比较受3克的病人要好。本品应与标准剂量的环孢霉素和皮质类固醇同时应用。 治疗难治性肾移植排斥的剂量临床中，对难治性排斥的治疗和维持剂量为每天1.5克，一天两次（日剂量为3克）。所以，每天3克的剂量被推荐用于临床。本品应与标准剂量的环孢霉素和皮质类固醇同时应用。

【药理毒理】

吗替麦考酚酯是麦考酚酸（MPA）的2-吗啉代乙酯。MPA是一种强大的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不形成DNA。MPA对淋巴细胞具有比对其它细胞更强的抑制细胞生长作用。本品对于预防器官排异反应和治疗同种肾移植病人难治性器官排异反应有高效。

【药代动力学】

 吸收 当口服后，本药吸收迅速完全，并完成体前代谢，转化为活性代谢产物MPA。根据MPA的AUC，本药口服后的平均生物利用度相对于静注为94%，本药在口服后血浆浓度尚不能系统性地测出。 肾移植病人，在移植后的早期（移植后40天内），同移植后晚期相比（移植后3-6个月），MPA的平均AUCs大约低30%，平均Cmax大约低40%。 肾移植病人，1.5克，b.i.d，食物对吗替麦考酚酯的吸收量无影响（MPA AUC）。但食物存在时，MPA的Cmax可降低40%。

 分布 服药后6-12小时后可观察到血浆MPA浓度的第二次升高，符合肝肠循环。联合服用消肌胺（4克，t.i.d），MPA的AUC大约降低40%，与肝肠循环的中断一致。在临床相关浓度，97%的MPA与血浆白蛋白结合。

 代谢 MPA主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成MPA的葡萄糖苷酸酚（MPAG），后者不是药理学上的活性成份。在体内，MPAG通过肝肠再循环被转化成自由MPA。

 消除 只有少量以MPA原形从尿液中排出（不足剂量的1%）。口服放射标记的本药后，几乎可在体内发现原有剂量。服用后药量的93%在尿中发现，6%在粪便中发现。大多数（81%）口服药量以MPAG的形式从尿液中排出。 特殊临床情况下的药代动力学 严重肾功能不全的病人 在一个单剂研究中（每组6个试验对象），严重慢性肾功能不全的受试者（肾小球滤过率小于25毫升/分钟/1.73平方米）血浆MPA的AUC比正常健康受试者或轻度肾功能不全的受试者高28-75%。单次服用后，严重肾功能不全受试者MPAG的AUC比轻度肾功能受损或正常健康受试者高3-6倍，这与我们已知的MPAG由肾脏消除一致。对严重慢性肾功不全病人，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未被研究。

术后肾移植物功能延迟的病人 肾移植术后移植物功能延迟的病人平均MPA的AUC??0-12与那些移植物功能正常的术后病人相比高2-3倍。 肝功不全的病人 在酒精性肝硬化的志愿者中，相对来讲，肝脏对MPA的葡萄糖醛酸化过程未受肝实质疾病的影响。肝脏疾病对该过程的影响很可能依赖于特殊的疾病。然而，肝胆管病变的肝病患者，如原发胆汁性肝硬化，会显示出不同的效果。 老人 本品在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。

【不良反应】

 临床经验 免疫抑制剂的副作用的发生常不易明确，因为一方面是基础病的存在，另一方面是其它多种药物联合应用。服用吗替麦考酚酯或联合服用吗替麦考酚酯、环孢菌素和皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少，脓毒症和呕吐，还有频繁的某些类型的感染。

使用吗替麦考酚酯治疗难治性肾移植排异的安全性与在三组对照的、每日3克。预防排异的试验中观察到的安全性相同。同接受环孢菌素静注治疗的病人相比，腹泻和白细胞减少，伴随贫血、恶心、腹痛、脓毒症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的副反应。 接受免疫抑制方案的病人，包括合并药物的病人，接受吗替麦考酚酯作为部分免疫抑制的病人，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤。

术后3年内，在免疫方案中接受吗替麦考酚酯治疗的病人发生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一个预防肾移植排斥的对照实验中，每天3克的病人的发生率为1.6%，每天2克的病人的发生率为0.6%，安慰剂组为0%，硫唑嘌呤组的发生率为0.6%。在治疗难治性肾移植的对照实验中，平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9%。 所有病人机会感染的危险性增高，危险性随免疫抑制负荷增加。对肾移植病人，用吗替麦考酚酯治疗和用咪唑硫嘌呤治疗，病人机会感染的总发生率相似。

同年轻人相比，老年人，尤其那些接受吗替麦考酚酯作为联合免抑制方案一部分的病人，一些感染（包括巨细胞病毒属组织侵入病）、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加。 吗替麦考酚酯治疗肾移植排斥的Ⅲ期对照实验，所报告的大于10%和3-＜10%的不良反应列于下表： 身体系统在肾移植病人中所报告的副反应（n=991） * 全身反应≥10% 无力，发热，头痛，感染，疼痛（包括腹部，背部，和胸部），水肿，脓毒病 3-＜10% 囊肿（包括囊状淋巴管瘤和水囊肿），腹部增大，面部水肿，流感综合症，出血，疝，不适，骨盆痛 血液和淋巴≥10% 贫血（包括血红蛋白过少的贫血），白细胞增多，leucopenia，血小板减少 3-＜10% 淤斑，红细胞增多症 泌尿生殖系统≥10% 血尿，肾小管坏死，尿道感染 3-＜10% 蛋白尿，排尿困难，肾盂积水，阳痿，肾盂肾炎，尿频 心血管系统≥10% 高血压 3-＜10% 心绞痛、房颤，低血压，体位性低血压，心动过速，血栓形成，血管扩张 代谢和营养≥10% 高胆固醇血，高血糖症，高钾血症，低钾血症，低磷酸盐血症 3-＜10% 酸中毒，碱性磷酸酶升高，酶水平升高（γ-谷氨酸转肽酶，乳酸脱氢酶，SGOT和SGPT），肌酐增加，高钙血症，高脂血症，血容量过多，低钙血症，低血糖化，低蛋白血症，高尿酸血症，体重增加 消化≥10% 便秘，腹泻，消化不良，恶心，呕吐，口腔溃疡 3-＜10% 肝功异常，厌食，胃肠胀气，胃肠炎，胃肠出血，胃肠溃疡，龈炎，牙龈增生，肝炎，肠梗阻，食管炎，口炎 呼吸系统≥10% 咳嗽增加，呼吸困难，咽炎，肺炎，支气管炎 3-＜10% 哮喘，胸膜腔积液，肺水肿，鼻炎，鼻窦炎 皮肤及附属物≥10% 痤疮，单纯疱疹 3-＜10% 脱发，皮肤良性外生物，霉菌性皮炎，带状疱疹，多毛症，瘙痒，皮癌，皮肤肥大，出汗，皮肤溃疡疹 神经≥10% 头昏，失眠，震颤 3-＜10% 不安，抑郁，张力过高，感觉异常，嗜睡 肌肉和骨骼≥10% 3-＜10% 关节疼，腿痛性痉挛，肌痛，肌无力 感觉≥10% 3-＜10% 弱视，白内障，结膜炎 内分泌≥10% 3-＜10% 糖尿病，甲状旁腺功能失调 。

上市后的经验 消化系统：结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起），胰腺炎。 免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如：脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型微生物感染有较高的发生频率。 呼吸系统：肺间质异常，包括致命的肺纤维化少有报道，但在移植后服用本品的患者中如出现呼吸困难，呼吸衰竭等肺部症状时，应考虑从此方面加以诊断。 吗替麦考酚酯上市后的其他副反应同在对照的肾移植研究工作中的副反应相似

【注意事项】尚未明确。

【禁忌】

 本药的过敏反应已被观察到，因此吗替麦考酚酯禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。吗替麦考酚酯静脉制剂禁用于对聚山梨醇酯80（吐温）有超敏反应的患者。

【儿童用药】

 根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据，推荐剂量是吗替麦考酚酯口服600mg/m[sup]2[/sup] bid（最大至1g bid）。

【老年用药】

 吗替麦考酚酯的临床试验中未包括足够的65岁或以上的老年人，不能确定老年人的效果是否与年轻人不同。其他报道的临床经验也没有确定老年人和年轻人的效果差异。总的来说，老年人的剂量选择要慎重，因为更多老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降和更多合并应用其他药物。与年轻人相比，老年人的不良反应可能更多见。

【药物相互作用】

 阿昔洛韦：MMF和阿昔洛韦同时服用时，MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度较两种药物单独服用时为高。当肾功能损害时，MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度都升高。这两种药物竞争性地通过肾小管排出，可能会进一步增高两种药物血浓度。 制酸药物和氢氧化镁以及氢氧化铝：同时服用制酸剂时，MMF的吸收减少。 消胆胺：健康人先期服用消胆胺4克/次，一天三次，四天后，给出予单剂量MMF1.5克，MPA的曲线下面积减少40%。环孢素A:CsA的药代动力学不受MMF影响。 更昔洛韦：未观察到MMF和静脉注射更昔洛韦之间有药代动力学的交叉作用。

 口服避孕药：目前未发现MMF和口服避孕药1毫克炔诺酮/35微克炔雌醇之间有相互影响。但这仅是单次剂量研究所得出的结论，并不能排除长期服用吗替考酚酯后改变口服避孕药的药代动力学的可能性，这可能导致口服避孕药的药效降低。 磺胺甲基异噁唑：对MPA的生物利用度无影响。 其它相互作用：给猴子同时服用丙磺舒和MMF，可使血浆MPAG曲线下面积增加3倍。为此，其它经肾小管排出的药物，可以与MPAG竞争，从而使血浆MPAG或这些药物的浓度升高。 对于有免疫反应障碍的病人不应接种活疫苗。对其他接种的抗体反应可能被消除。

【贮藏】本品应在15-30℃干燥处保存。

【有效期】36个月。

【生产企业】湖南华纳大药厂股份有限公司