复瑞彤 吡格列酮二甲双胍片

【商品名】

【产品名称】吡格列酮二甲双胍片

【汉语拼音】BiGeLieTongErJiaShuangGuaPian

【英文名】Pioglitazone Hydrochloride and Metformin Hydrochloride Tablets（15mg/500mg)

【成份】本品为复方制剂，其组份为盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍。

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】作为饮食控制，体育锻炼的辅助方式，用于改善2型糖尿病人的血糖控制，适用于单纯使用盐酸二甲双胍治疗效果不佳的病人，以及使用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍联合治疗的病人。

【用法用量】

一般

2型糖尿病治疗应以病人的耐受性和有效性为基础个性化治疗，应不超过每日剂量最高推荐剂量盐酸吡格列酮45毫克，盐酸二甲双胍2000毫克。

推荐剂量

起始剂量应以病人已在使用的盐酸吡格列酮和/或盐酸二甲双胍的剂量为基础，本品一日剂量可分次服用与食物同服可降低与盐酸二甲双胍有关的胃肠道反应。

开始服用本品或随着剂量增加后，病人应谨慎监测与液体潴留相关的不良反应。

单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳的病人，基于盐酸吡格列酮常用起始剂量（15-30mg/日），服用本品一日一次或一日两次，每次一片，根据治疗反应的评估结果再逐渐增加剂量。

使用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍联合治疗转为本品治疗的病人，应根据病人正在服用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的剂量，选择服用本品一日一次或一日两次，每次一片。

最高推荐剂量

盐酸吡格列酮的最高推荐剂量为45毫克，盐酸二甲双胍的最高推荐剂量为2000毫克。

【药理毒理】

药理作用

本品含有两种用于2型糖尿病的具有不同作用机制的降糖药：盐酸二甲双胍，属双胍类；盐酸吡格列酮，属噻唑烷二酮类。

盐酸吡格列酮

盐酸吡格列酮的作用机制依赖胰岛素的存在。盐酸吡格列酮通过降低外周和肝脏的胰岛素抵抗，增加了依赖胰岛素的葡萄糖处理，降低了肝糖输出。盐酸吡格列酮为高选择性 过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)的激动剂，其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

在糖尿病动物模型中，吡格列酮降低2型糖尿病胰岛素抵抗引起的高血糖、高胰岛素和高甘油三酯血症。在许多的胰岛素抵抗动物模型中可观察到，吡格列酮代谢产物可增加胰岛素依赖组织的敏感性。

盐酸二甲双胍

盐酸二甲双胍可改善2型糖尿病人的糖耐量，降低基础和餐后血糖。盐酸二甲双胍可降低肝糖产生，降低肠内糖吸收，并通过增加外围血糖吸收利用而提高胰岛素敏感性。

毒理研究

本品尚未进行该项研究，下面数据为盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍单独使用时的研究结果。

盐酸吡格列酮

遗传毒性：Ames试验、 哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL细胞体外 细胞遗传学试验、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达40毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的9倍)，对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。

致癌性：用雌、雄大鼠进行了一项为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达63毫克/千克/日(按体表面积折算相当于临床推荐最大剂量45毫克的14倍)，结果显示，除膀胱外，其它器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量≥4 毫克/千克/日(按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等)，在雄性大鼠体内发现良性或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期2年的致癌性试验，经口服给药剂量达100毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的11倍)，结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的1800多名病人进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。

盐酸二甲双胍

遗传毒性：盐酸二甲双胍在下列体外试验中未显现致突变特性：Ames试验（鼠伤寒沙门氏菌）、基因突变试验（小鼠淋巴瘤细胞）、或染色体畸变试验（人淋巴细胞）。小鼠体内微核试验结果也为阴性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠，口服给药剂量高达600毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于本品中二甲双胍的最高剂量的3倍)，生育能力不受影响。

致癌性：分别用大鼠和小鼠进行为期104周和91周的致癌性试验，经口给药剂量分别达900毫克/千克/日和1500毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于本品中2000毫克二甲双胍的4倍)，雄性、雌性小鼠均未发现致癌性。类似的，大鼠中未发现潜在的致癌性。但是，口服900毫克/千克/日的雌性大鼠出现一例良性间质子宫息肉。

【药代动力学】

据国外文献报道

吸收、分布和生物利用度

单剂量、空腹，本品与单方同等剂量的盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的生物等效性研究表明，试验组盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的曲线下面积（AUC）和峰浓度（Cmax）与对照组相当。

食物不影响本品中盐酸吡格列酮的吸收分布。食物不影响盐酸二甲双胍的AUC；但平均峰浓度下降28%。食物均使盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的达峰时间延迟（吡格列酮延迟1.9小时，二甲双胍延迟0.8小时），这些变化无显著临床意义。

盐酸吡格列酮

口服给药后，空腹情况下，30分钟后可在血清中测到盐酸吡格列酮，2小时内达峰。食物使达峰时间推迟到3～4小时，但不改变吸收率。

单剂给药后盐酸吡格列酮的平均表观分布容积(VD／F)是0.63±0.41(平均值±标准差)升／千克体重。在人血清中，盐酸吡格列酮蛋白结合率很高（>99％），主要结合于血清白蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲和力低。代谢物M-Ⅲ和M-Ⅳ与血清白蛋白的结合率也很高(>98％)。

盐酸二甲双胍

口服500 毫克盐酸二甲双胍片，空腹情况下，绝对生物利用度约50%～60%。单剂量口服二甲双胍片500mg至1500mg和850mg至2550mg显示，随剂量增加，吸收不成比例增加，这是由于吸收的下降超过了排泄的变化。餐后口服850毫克盐酸二甲双胍片，与禁食口服同等剂量盐酸二甲双胍片相比，食物使盐酸二甲双胍的吸收稍有延迟，峰浓度下降40%，血药浓度曲线AUC下降25%，达峰时间延长35分钟。这些下降与临床相关性尚不知道。

单剂给药850毫克后盐酸二甲双胍的平均表观分布容积(VD／F)平均是654±358L。盐酸二甲双胍与血浆蛋白的结合率可忽略不计。服用常用的临床剂量，24～48小时内达到稳态的血药浓度且通常小于1μg/ml。即使服用最大剂量，盐酸二甲双胍血药浓度也不超过5μg/ml。

代谢、排泄和清除

盐酸吡格列酮

盐酸吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在2型糖尿病动物模型中，代谢产物M-Ⅱ、M-Ⅳ(吡格列酮的羟基化衍生物)和M-Ⅲ(吡格列酮的酮代谢产物)均有药理活性。在多次给药后，人体血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有M-Ⅲ的M-Ⅳ。稳态时，在健康志愿者和2型糖尿病病人中，吡格列酮均占血清总峰浓度的30％～50％和总AUC的20%～25％。

口服给药时，约有15％到30％剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物，而肾对吡格列酮的清除可忽略。据研究，大部分口服药以原形和代谢产物形式排泄入胆汁，并从粪便清除。

吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为3～7小时和16～24小时。计算出的吡格列酮表观清除率(CL／F)为5～7升/小时。

盐酸二甲双胍

健康受试者单剂量静脉给药研究表明，盐酸二甲双胍以原形由尿排出，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄。肾清除率比肌酐清除率快约3.5倍，表明经肾小管排泄是盐酸二甲双胍清除的主要途径。口服给药后，在24小时内被吸收的药物约90％经肾脏途径消除，血浆消除半衰期约6.2小时。血液中，该药的消除半衰期约为17.6小时。

特殊人群

肾功能不全：

盐酸吡格列酮：在中度(肌酐清除率30～60毫升／分钟)至重度(肌酐清除率<30毫升／分钟)肾功能不全的病人中，吡格列酮、M-Ⅲ和M-Ⅳ的血清清除半衰期与在正常人中的相同。

盐酸二甲双胍：在肾功能下降的病人中（以肌酐清除率测定值为指标），盐酸二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，从肾脏的清除减少与肌酐清除率的降低成正比。因此，对肾损害的病人，盐酸二甲双胍应禁用，本品也应禁用。

肝功能不全：

盐酸吡格列酮：与正常对照相比，肝功能不全(Child-Pugh分级B或C)病人吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约45％，而平均AUC值不变。

如病人有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶(ALT)水平超过正常上限的2.5倍时，不应用本品治疗。

盐酸二甲双胍：尚无肝功能不全的受试者的药代动力学研究数据。

老年人：

盐酸吡格列酮：与年轻人相比，健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清浓度无明显变化，AUC值略高，最终半衰期略长。这些变化没什么重要的临床意义。

盐酸二甲双胍：对健康老年受试者的对照药代研究中获得的一些数据建议，与健康青年受试者比较，总血浆清除率下降，半衰期延长，Cmax增加。这些数据表明，老年人肾功能变化导致二甲双胍药代动力学发生变化。

本品不适用于80岁以上的病人，肌酐清除率检测表明肾功能未下降的除外

儿童：

盐酸吡格列酮：尚无儿童的药代动力学数据。

盐酸二甲双胍：2型肾功能正常的糖尿病儿童（12～16岁），餐后一次口服二甲双胍片500毫克，与性别-体重-匹配的健康成年人（20～45岁）比较，二甲双胍的几何平均Cmax和AUC减小5%。

性别：

盐酸吡格列酮：无论单药，还是与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用，在男性和女性中，盐酸吡格列酮均可改善血糖控制。女性中，平均Cmax和AUC值增加20％到60％。在对照临床试验中，糖化血红蛋白，即血红蛋白AIC(HbAIC)基线浓度的降低，女性比男性大一些(HbAIC均值的差别平均为0.5％)。为达到良好血糖控制，治疗应个体化，但无需仅就性别差别而进行剂量调整。

盐酸二甲双胍：在正常受试者和2型糖尿病人中，数据分析表明(男性19人，女性16人)，盐酸二甲双胍药代动力学参数无显著差异。在2型糖尿病人的对照临床研究中，盐酸二甲双胍的降糖效果在男性和女性中相当。

种族：

盐酸吡格列酮：尚未获得不同种族的药代动力学数据。

盐酸二甲双胍：盐酸二甲双胍不同种族的药代动力学研究尚未完成。在2型糖尿病人的对照临床研究中，比较了白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙人(n=24)降糖效果，结果相似。

【不良反应】

据国外文献报道：

为期16周的临床试验中，安慰剂加盐酸二甲双胍与盐酸吡格列酮30毫克加盐酸二甲双胍比较，发生率≥5%的副反应分别是上呼吸道感染(15.6%和15.5%)、腹泻(6.3%和4.8%)、水肿(2.5%和6.0%)和头痛(1.9%和6.0%)。

为期24周临床研究中，盐酸吡格列酮30毫克加盐酸二甲双胍与盐酸吡格列酮45毫克加盐酸二甲双胍比较，发生率≥5%的副反应见表1。由于副反应导致停药，两个治疗组分别是7.8%和1.7%。

两个治疗组的常见副反应与单独使用盐酸吡格列酮相似。在安慰剂与单独使用盐酸吡格列酮的对照临床试验中，其它的发生率≥5%副反应包括肌痛(2.7%和5.4%)、牙病痛(2.3%和5.3%)、糖尿病恶化(8.1%和5.1%)和咽炎(0.8%和5.1%)。

在美国的双盲研究中，用盐酸吡格列酮加盐酸二甲双胍治疗的病人贫血的发生率≤2%；在单药治疗中，病人水肿的发生率，盐酸吡格列酮组为4.8%，安慰剂组为1.2%。水肿多为轻度或中度。

前瞻性吡格列酮大血管事件临床试验（PROactive）

在前瞻性临床研究中， 5238名已有大血管疾病病史的2型糖尿患者纳入研究，在接受标准治疗的基础上，2605人服用ACTOS，剂量增至45mg/天/次，2633人服用安慰剂。几乎所有患者（95%）接受了心血管药物治疗（β-阻断剂，ACE抑制剂，ARBs， 钙通道阻滞剂，硝酸酯类，利尿剂，阿司匹林，他汀类药物，氯贝特）。患者平均61.8岁，患糖尿病平均9.5年，平均A1C为8.1%。平均随访持续时间为34.5个月。研究主要目的是调查具有高风险大血管事件的2型糖尿病患者接受ACTOS的致死率和大血管事件发病率。主要疗效指标是在心血管复合终点中发生的任何事件的第一事件的次数。虽然在研究的3年内ACTOS和安慰剂复合终点中首次事件的发生率没有任何统计学的显著差异，但是ACTOS组在致死率或总体大血管事件的发生率也没有增加。

表2

市场监测期间，有糖尿病性黄斑水肿引起视力下降的新增病例和恶化病例的报道。

实验室异常

血液学：盐酸吡格列酮可能会使血红蛋白和红细胞压积下降。就全部临床研究而言，盐酸吡格列酮治疗的病人血红蛋白均值降低了2%～4%。一般而言，此类变化出现在治疗最初的4至12周时，之后相对平稳。这些变化可能与盐酸吡格列酮造成血浆容量增加有关，目前尚未发现有重要的临床血液学意义。

在为期29周盐酸二甲双胍对照临床试验中，观察到约有7%的病人 维生素B12下降，低于之前的正常水平，但无临床意义。当停止使用盐酸二甲双胍或补充维生素B12可立即恢复。

血清转氨酶水平：在 美国进行的安慰剂对照临床试验中，4780个盐酸吡格列酮治疗病人中共有14名(0.30%)，ALT≥3倍正常高限。所有有随访值的病人升高都为可逆性的。在接受盐酸吡格列酮治疗的群体中，最后一次随访时胆红素、AST、ALT、碱性磷酸酶和GGT的均值均低于基线测定时的均值。在美国，因为肝功能异常退出临床试验的病人不足0.9%。

在知情同意的临床试验中，未见导致肝衰竭的体质特异性药物反应。

CPK 水平：临床试验中进行必要的实验室检查时，曾观察到散发、短暂的肌酸磷酸激酶(CPK)水平升高。有9位病人出现过一次、单独的CPK升高(超过正常上限10倍，数值为2150到11400IU/L)。9位病人中，6位继续接受盐酸吡格列酮治疗，2位是在试验结束后出现CPK升高的，1位由于CPK升高而停止治疗。这些升高均得以恢复，且无明显临床后遗症。这一情况与盐酸吡格列酮治疗的关系尚未明确。

【注意事项】

一般：盐酸吡格列酮

只有胰岛素存在时，吡格列酮才产生降糖效果，因此本品不宜治疗1型糖尿病病人或糖尿病酮酸中毒。

低血糖：接受吡格列酮联合胰岛素或其它口服降糖药治疗的病人，可能出现低血糖的风险，降低联用药物的剂量是必要的。

心脏：在美国安慰剂对照的临床试验中， NYHA Ⅲ级和Ⅳ级心脏病人除外，在单独使用吡格列酮或联合磺酰脲类或二甲双胍使用，与安慰剂组比较，与体积膨胀有关的严重心脏副反应事件发生率没有增加。当吡格列酮与胰岛素联用，有少数有心脏病史的病人发展为充血性心衰。之前已批准的吡格列酮临床研究，未观察NYHA Ⅲ级和Ⅳ级心脏病人，对这类病人如何使用吡格列酮未加说明。

在吡格列酮新药市场监测期中，报道了充血性心衰病例（无论病人是否已知自己有或无心脏病史）。

水肿：在所有美国吡格列酮临床研究中，与安慰剂组比较，服用吡格列酮水肿发生比较频繁且与剂量相关。在新药市场监测期，均收到轻度或中度水肿报告。包括吡格列酮在内的噻唑烷二酮类能够引起液体滞留，从而加重或导致充血性心衰，有心衰风险的病人需谨慎使用本品。需严格监控病人心脏衰竭的征兆和症状。

体重增加：单独使用或联合其它降糖药使用，吡格列酮均观察到体重增加且与剂量有关。体重增加的作用机理尚不清楚，可能与水肿和脂肪累积相关。

排卵：服用吡格列酮，和其它噻唑烷二酮类药物类似，可能导致绝经期前不排卵的妇女重新排卵。因此，当服用本品时，应推荐绝经前妇女应当采取适当的避孕措施。临床研究中没有考察可能的影响，所以发生的频率也无从知晓。

血液学：在所用吡格列酮临床研究中，用吡格列酮治疗的病人的血色素平均下降2%～4%。这些变化主要发生在治疗初期的4～12周，之后相对维持恒定。这些变化可能与血液体积增加有关，罕见与临床血液疾病相关。本品可能引起血色素和血细胞比容下降。

对肝脏的影响：在世界范围的临床研究中，有超过4500名受试者接受吡格列酮的治疗，在美国的临床研究中，超过4700名2型糖尿病病人接受吡格列酮治疗。在临床研究中，没有迹象表明药物引起的肝毒性或ALT水平升高。

在美国进行的临床研究中，服用吡格列酮的1526名病人中4人(0.26%)与服用安慰剂的793人中2人(0.25%)发生ALT值≥正常值上限的3倍。服用吡格列酮的病人的ALT升高是可逆的，且不一定与吡格列酮治疗有关。

在吡格列酮市场监测期，收到肝炎和肝脏酶升高或超过正常值上限的3倍的报告，发生致命或非致命的肝功能衰竭的报告非常罕见，尽管诱因尚未确定。

尽管大规模、长期临床研究结果和新药市场监测安全数据并未确定吡格列酮的肝毒性，但建议使用本品的病人，用药期间监测肝脏酶。

在开始使用本品治疗前，所有病人均应测定血清ALT（丙氨酸转氨酶）水平，之后该项检查也应定期检查。若有肝损害症状如恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食、尿色加深，病人应进行肝功能检查，应在实验室测定基础上进行临床判断是否继续使用本品治疗。若出现黄疸，应停止该药治疗。

处在肝病活动期或ALT值超过正常值上限的2.5倍的病人，初始治疗不宜使用本品。在开始或持续使用本品治疗期间有轻度肝脏酶偏高的病人（ALT值在正常值上限的1-2.5倍），应加以评估来判断肝脏酶升高的原因。轻度肝脏酶偏高的病人开始和持续使用本品治疗都应谨慎，应进行适当的临床随访，包括频繁监测ALT水平。

如果血清转氨酶再升高（ALT值>正常值上限的2.5倍），应更频繁监测肝功能，直至ALT值恢复正常或回到治疗前水平。若ALT值超过正常值上限的3倍，应重复进行肝功能检查。若ALT值保持在超过正常值上限的3倍或出现黄疸，应停止本品的治疗。

斑点状水肿：在市场监测期，有服用吡格列酮或其它噻唑烷二酮类药物的糖尿病病人出现斑点状水肿的报告。一些病人会出现视力模糊或视力敏感度下降，但是一些病人是在常规眼科检查中诊断出的。一些病人被诊断出斑点状水肿时出现外周性水肿。一些病人在停止使用噻唑烷二酮类药物后斑点状水肿得到改善。吡格列酮和斑点状水肿是否存在因果关系尚未知晓。糖尿病病人应根据美国糖尿病协会的治疗标准进行定期的眼科检查。另外，任何有视觉症兆的糖尿病病人需迅速求助于眼科医生，不管病人正在服药或其它身体检查。

骨折：一项由平均病程9.5年的2型糖尿病人参加的随机试验（PROactive)提示，服用吡格列酮的女性病人骨折发生率增加。在平均34.5个月的跟踪研究中，服用吡格列酮和安慰剂的女性病人骨折的发生率分别为5.1%（44/870）和2.5%（23/905）。在治疗的第一年后和剩余，这个差别在治疗的第一年后被记录了下来，并且在整个研究期间保持记录。注意到女性病人的大多数骨折是非椎体骨折，包括下肢和上肢末梢。服用吡格列酮和安慰剂的男性病人骨折的发生率没有增加，分别为1.7%（30/1735）和2.1%（37/1728）。在对病人使用吡格列酮治疗的过程中要注意骨折的危险，特别是女性病人，以及根据目前的治疗标准评价和保持骨骼健康。

一般：盐酸二甲双胍

监测肾功能：二甲双胍经肾代谢，肾功能损害加剧，增加二甲双胍蓄积风险和乳酸酸中毒。因此，血清肌氨酸酐水平超过其年龄正常值上限的病人，不宜接受本品治疗。因为年龄和肾功能下降有关，所以高龄病人使用本品，应使用最小有效剂量以达到合适的降糖效果。老年病人，尤其大于80岁，应定期监测肾功能。一般，使用本品不宜用至最大剂量的二甲双胍。

在使用本品治疗前和治疗中，至少每年应评估肾功能是否正常。对预计可能发生肾功损害的病人应增加监测频率。若出现肾功能损害，应停止使用本品。

联合用药对肾功能和二甲双胍分布的影响：联合用药可能影响肾功能或导致血液动力学显著改变或可能干扰二甲双胍的分布，如经肾小管分泌排泄的阳离子药物，因此应谨慎使用。

放射研究包括使用血管内碘化造影剂（如：静脉尿道显影术、静脉胆管造影、血管造影和使用血管内对照物质的电脑断层扫描（CT）：使用碘剂的血管内研究可能导致肾功能的急性变化并与服用二甲双胍的病人发生乳酸酸中毒有关。因此，对计划进行该类研究的病人，在研究开始前和过程中，应暂停使用本品，研究结束后48小时，在重新评估肾功能并确认肾功能正常的情况下，可再次使用本品。

缺氧状态：各种原因引起的心血管虚脱（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗死或其它缺氧引起的典型症状，与乳酸酸中毒有关，也可能引起肾前性氮血症。使用本品治疗的病人出现上述症状时，应立即停药。

外科手术：对任何外科手术，应暂时推迟使用本品（小手术且不需要限制饮食和饮水的除外），在病人可以重新开始口服和经评估肾功能正常后，可继续服用本品。

酒精的摄入：酒精有增加二甲双胍乳酸盐代谢的作用，因此，应警告服用本品的病人，避免过量饮酒（包括暂时和长期饮酒）。

肝功能损害：因为肝功能损害与一些乳酸酸中毒病例有关，对于有肝病的病人一般应避免使用本品。

维生素B12水平：在为期29周的二甲双胍对照临床研究中，约有7%的病人血清VB12低于之前的正常水平。这种降低几乎不可能引起贫血。当停止使用二甲双胍或补充VB12后，可迅速恢复正常。建议服用本品的病人每年监测血液学参数，对出现的异常进行研究和处理。个别群体（VB12或钙吸收不佳）可遇见会出现VB12水平下降，对这些病人，每2-3年检测血清VB12水平是有益的。

血糖控制良好的2型糖尿病病人的临床状态的改变：用本品很好控制血糖的2型糖尿病病人出现实验室异常或患病（尤其尚难确定的疾病）应立即评估是否为酮酸中毒或乳酸酸中毒，评估包括血液电解质和酮体、血糖和血液pH、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平。如果酸液过多，应立即限制使用本品并采取有效措施。

低血糖：正常情况下使用二甲双胍的病人不发生低血糖，但当体内摄入热量不足、剧烈运动后未及时补充热量、联合使用其它降糖药（如磺酰脲类和胰岛素）及饮酒时可能发生低血糖。年老、劳累过度或营养不良的病人和肾上腺或垂体功能不全或饮酒过量者易发生低血糖。对老年人和服用β肾上腺素阻滞药者，低血糖很难确诊。

血糖控制失败：已稳定控制血糖的病人出现发烧、外伤、感染或需手术时，会出现暂时性血糖控制不佳。在这种情况下应暂停本品，而暂时用胰岛素代替。上述急性症状解决后，再恢复使用本品。

实验室检查

应定期检查FPG和A1C以监测血糖控制状况和本品的治疗效果。

在本品治疗的初期和治疗过程中均应定期监测肝脏酶。

应定期检测血液学参数（如血色素/血细胞比容、红血球胞指数）和肾功能，至少每年一次。二甲双胍治疗时，极少发生巨幼红细胞贫血，确诊前，首先排除VB12缺乏。

病人宣教

对病人进行以下宣教是必要的。病人应坚持饮食控制、合理安排锻炼计划、定期测定血糖和糖化血红蛋白水平。

在应激反应中，如发热、外伤、感染、手术等期间，治疗可能需要调整，应提醒病人及时咨询。

应告知病人，可能发生乳酸酸中毒的风险、症状和易导致乳酸酸中毒发生的情况。

应告知病人，若有无法解释的过度换气、肌痛、乏力、嗜睡或其它非特异性症状，病人应立即停止本品治疗并告知他们的医生。服用二甲双胍或本品初期常发生胃肠道不适，若有无法解释的症状，病人应立即就医。

治疗稳定期出现胃肠道不适，通常与药物无关，应该评估该症状以确定是否为乳酸酸中毒或其它严重疾病。

服用本品期间，病人应避免过量饮酒，无论暂时的还是长期的。

服用本品期间，有体重异常快速增加、水肿、气短或其它心衰症状，病人应立即告知医生。

应告知病人，治疗开始前要抽血检查肝功能，以后也要定期进行同样的检查。应告知病人，有无法解释的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等情况时，应及时就医。

对于绝经期前无排卵的胰岛素抵抗病人，噻唑酮二烷类，包括含吡格列酮的本品的治疗可能导致重新排卵，这些病人服本品，如果不采取有效的避孕措施，则有怀孕的风险。可能的后果和发生的频率尚无定论。

当联合应用口服降糖药时，会有发生低血糖的风险。开始服用本品时，低血糖风险，及其症状、治疗和易导致低血糖发生的情况均应向病人说明。

病人应被告知按照规定和指示服用本品，在医生指导下增加剂量。

【禁忌】

本品不适用于已确定的纽约心脏联合症（NYHA）心脏衰竭Ⅲ或Ⅳ的病人。

另外，本品不适用于下列病人：

1.肾衰或肾功能障碍（如血清肌酐水平≥1.5毫克/dL[男性]，≥1.4毫克/dL[女性]或肌酐清除异常）可能引发心血管虚脱、急性心肌梗死和败血病。

2.已知对吡格列酮、二甲双胍成分过敏者。

3.急性或慢性代谢性酸中毒。包括糖尿病酮症酸中毒伴随昏迷或不伴随昏迷。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。

接受静脉注射碘化造影剂在内的放射治疗的病人应暂停使用，因为这些治疗可能导致肾功能急性变化。

警告

盐酸二甲双胍

乳酸性酸中毒：乳酸酸中毒是罕见的、严重的代谢并发症，在ACTOPLUS MET片剂（盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍）治疗期间，可能由于二甲双胍的蓄积而发生乳酸酸中毒；一旦发生，其致死率约50%。乳酸酸中毒的发生与某些生理病理的状况相关，包括糖尿病，严重的组织血灌流不足和缺氧。乳酸酸中毒的特征是血液中乳酸盐水平升高（>5μg/mL）、血液pH下降、由于阴离子间隙增加导致电解质紊乱及乳酸盐/丙酮酸盐比值升高。当二甲双胍涉及乳酸性中毒的原因时，二甲双胍血液浓度通常大于5μg/mL。

有报道指出，盐酸二甲双胍治疗的病人乳酸酸中毒的发生率很低（约0.03例/1000病人-年，其中致命病例0.015例/1000病人-年）。在每年超过20000例病人使用二甲双胍的临床试验中，未见乳酸酸中毒报道。报告的案例主要发生在严重肾功能不全的病人，包括原发肾病和肾血流灌注不足，而且通常在合并内科或外科疾病并服用多种药物的情况下发生。需要药理学监控的充血性心衰病人，尤其是不稳定或急性充血性心衰病人存在血流灌注不足或缺氧风险，增加了发生乳酸酸中毒的风险。乳酸中毒风险随着肾功能障碍程度和病人年龄的增加而增加。服用二甲双胍并定期监测肾功能的病人和使用二甲双胍最小有效剂量的病人，患乳酸酸中毒的风险显著下降。特别是老年病人使用二甲双胍时，应注意监控肾功能。80岁以上患着刚开始不宜使用二甲双胍治疗，除非肌酸酐清除率检测显示肾功能没有降低，因为这些病人更易发生乳酸酸中毒。另外，存在缺氧、脱水、脓血症任何一个症状时，应迅速限制使用二甲双胍。肝功能受损可能显著限制乳酸清除能力。当病人出现临床和实验室确定的肝脏疾病时，一般应避免使用二甲双胍。在服用二甲双胍期间，病人应避免过量饮酒（包括剧烈和长期饮酒），酒精增加盐酸二甲双胍乳酸盐代谢。另外，在血管内放射造影检查和外科手术前，应暂停使用二甲双胍。

乳酸酸中毒的开始时经常是轻微的，伴有非特异性的不适症状，如：全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡、腹痛，这些显著的酸中毒与体温过低、低血压、抗缓慢性心律失常相关。病人和病人的主治医师必须认识到这些症状的可能的重要性，若存在上述症状的病人应及时通知医生。症状消除前应禁止服用二甲双胍。若能了解如下指标：血液电解质、甲酮、血糖、血液pH、乳酸盐浓度和血液中二甲双胍浓度可能是有用的。当病人服用二甲双胍稳定在某一剂量时，产生胃肠道不适不再是初始治疗时药物的副反应，后来发生的胃肠道不适可能是乳酸酸中毒或其它严重疾病造成的。

禁食服用二甲双胍的病人血浆乳酸盐水平超过正常值高限，但小于5mmol/L，不表明立即产生乳酸酸中毒，也可能是由于其它原因引起的，如：血糖控制不佳、肥胖。剧烈运动或样品处理存在技术问题等。

当糖尿病病人体内代谢酸液过多但没有酮酸中毒现象（酮尿或酮血症），应怀疑为乳酸酸中毒。

乳酸酸中毒急性是医疗突发事件，必须住院治疗。正在服用二甲双胍的病人发生乳酸酸中毒应立即停药，并迅速采取合适的治疗措施。服用其它药物代替。因为盐酸二甲双胍是可以透析的（在良好血液动力学条件下清除率可至170mol/min）。推荐立即血液透析以改善酸中毒来清除体内积累的二甲双胍。通过这样的处理，症状立刻得到恢复和康复。

盐酸吡格列酮

心衰和其它心脏影响：与其它噻唑烷二酮类类似，吡格列酮在单独使用或与其它降糖药联用（包括胰岛素）时，可能引起液体潴留。液体潴留可能导致或加剧心衰。病人应注意观察与心衰有关的征兆和症状。如果这些征兆和症状继续发展，心脏衰竭要根据当前治疗标准来治疗。此外，停药和减少吡格列酮的剂量是可以考虑的。在之前批准的临床研究中，未观察到有心衰Ⅲ级和Ⅳ级（NYHA，纽约心脏协会）的病人，对这些病人不建议使用吡格列酮。

在一个566名2型糖尿病病人参加的16周、双盲、安慰剂对照的临床试验中，吡格列酮（分别为30mg和15mg）联合胰岛素使用和单独使用胰岛素比较。该临床试验包含长期糖尿病病人和在之前治疗条件下已患有一些的高发的症状如：动脉高血压（57.2%）、末梢神经病变（22.6%）、冠心病（19.6%）、视网膜病变（13.1%）、心肌梗塞（8.8%）、血管病变（6.4%）、心绞痛（4.4%）、暂时性脑缺血（4.1%）、充血性心衰（2.3%）。

在这项研究中，参加15mg吡格列酮联合胰岛素治疗的191人中2例（1.1%）和30mg吡格列酮联合胰岛素治疗的188人中2例（1.1%）发生充血性心衰，胰岛素单独治疗的187人未发生充血性心衰。发生充血性心衰的4个病人均有心脏病史，包括冠状动脉疾病、曾做过冠状动脉旁路移植手术、心肌梗塞。

在为期24周的吡格列酮联合胰岛素治疗剂量的对照临床研究中，报道了严重的副反应如充血性心衰的发生率，吡格列酮30mg和45mg时，发生率分别为0.3%（1/345）和0.9%（3/345）。

对这些研究的数据分析，尚不能确定联合胰岛素治疗将增加充血性心衰的危险。

2型糖尿病和充血性心衰（心脏收缩功能障碍）

一个为为期24周的新药监测期安全性研究，比较了ACTOS（n=262）与格列苯脲（n=256）对糖尿病控制不佳（基础值，平均ACI8.8%）且合并NYHAⅢ级和Ⅳ级心衰和射血分数小于40%（基础值，平均EF30%）的病人治疗。在研究过程中，6周后，由于充血性心衰而住院治疗超过一夜的发生率，ACTOS为9.9%，格列苯脲为4.7%,与ACTOS有关的副反应更多的是发生在使用胰岛素作为初始治疗或64岁以上的病人。心血管病死亡率两组间无差异。

若2型糖尿病病人合并心脏收缩衰竭（NYHAⅡ级），初始服用ACTOS宜使用已批准的最低剂量。若之后要增加剂量，只有在治疗数月后并监测了体重、浮肿、CHF加重的信号或症状等指标后，才能逐渐增加剂量。

前瞻性吡格列酮大血管事件临床研究（PROactive）

在临床研究中， 5238名患有2型糖尿病和先前已有大血管疾病病史的病人参加试验， 2605人服用ACTOS，剂量增至45mg/天/次，2633人服用安慰剂。ACTOS治疗组患严重心衰的病人百分比高于安慰剂组，分别为(5.7%,n=149)和（4.1%，n=108）。

ACTOS治疗组病人患严重的心脏衰竭致死率为1.5%（n=40），安慰剂治疗组的为1.4%（n=37）。对于初始使用胰岛素治疗的病人，服用ACTOS和安慰剂，严重心脏衰竭的发病率分别为6.3%（n=54/864）和5.2%（n=47/896）。对于那些初始使用磺酰脲类治疗的病人，服用ACTOS和安慰剂，严重心脏衰竭的发病率分别为5.8%（n=94/1624）和4.4%(n=71/1626)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠类型C 据目前资料中，妊娠期间血糖异常，可能增加新生儿先天异常发生及增加新生儿致病率和致死率，因此，多数专家建议，妊娠期间宜使用胰岛素维持血糖接近正常值。妊娠期间不应使用本品，除非对胎儿的益处大于潜在的风险。

尚未开展妊娠妇女使用本品或其单个成分适当的对照研究。与本品有关的动物试验也未进行。下面数据为吡格列酮和二甲双胍单独使用时的研究结果。

盐酸吡格列酮

在器官生长过程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克（基于毫克/米，分别约为人最大推荐口服剂量的17倍和40倍），未见吡格列酮存在致畸性。大鼠口服达40毫克/千克/日以上（基于毫克/米，约相当于10倍人最大推荐口服剂量）时，可观察到过期产和胚胎毒性（表现为种植后流产增加，发育延迟和出生体重下降）。在大鼠的后代中，未见功能性或行为毒性。兔口服剂量达160毫克/千克（基于毫克/米），约相当于人最大推荐口服剂量的40倍）时，可观察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上剂量（基于毫克/米，约为人最大推荐口服剂量的2倍）时，其后代体重下降，出现出生后发育迟缓。

盐酸二甲双胍

大鼠和兔口服600毫克/千克/日，按体表面积折算相当于临床日口服剂量2000毫克的2倍和6倍，未见盐酸二甲双胍存在致畸性。致死浓度检测表明对二甲双胍有胎盘屏障。

哺乳期妇女

哺乳期妇女使用本品的研究尚未进行。吡格列酮和二甲双胍单独使用时，在泌乳大鼠中，无论吡格列酮还是二甲双胍均可分泌到乳汁中。尚不清楚在人体中，盐酸吡格列酮或二甲双胍能否分泌进入乳汁中。因为许多药物可分泌进入乳汁，母乳喂养的妇女不应使用本品。若停止使用本品，单独靠调节饮食不能很好控制血糖，建议使用胰岛素。

【儿童用药】儿童使用本品的安全性、有效性尚无定论，故不建议使用。

【老年用药】

盐酸吡格列酮

在安慰剂对照的盐酸吡格列酮临床试验中，约有500名病人年龄在65岁以上。盐酸吡格列酮的有效性和安全性在这些病人和年轻病人之间无显著差别。

盐酸二甲双胍

在二甲双胍对照临床试验中未包括足够数量的老年病人，尚不能确定与年轻病人之间对该药反应存在差异，其它临床试验的报告也不能确定存在这种差异。二甲双胍经肾排泄，若肾功能不全将增加严重副反应的发生。因为衰老与肾功能相关，随年龄增加应慎用本品。谨慎选择剂量，定期检测肾功能。一般，老年病人不应增加至本品最高剂量。

【药物相互作用】

盐酸吡格列酮

在健康志愿者研究了吡格列酮（45毫克，1次/日）与下列药物的相互作用，结果如下：

口服避孕药：同时服用吡格列酮（45毫克，1次/日）和口服避孕药（1毫克炔诺酮加0.035毫克乙炔雌二醇，1次/日）21天，乙炔雌二醇的AUC(0-24h)和Cmax分别下降11%和11%～14%，炔诺酮的AUC(0-24h)和Cmax无显著变化。乙炔雌二醇药代参数变化的临床意义尚无定论。

咪达唑仑：同时服用吡格列酮和单剂量咪达唑仑糖浆7.5毫克15天, 咪达唑仑的AUC(0-24h)和Cmax下降26%。

硝苯地平ER：对于男性和女性志愿者，联合应用吡格列酮(45毫克，1次/日)7天，硝苯地平ER（30毫克，1次/日）4天，与未变化硝苯地平的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax为0.83（0.73-0.95）、AUC为0.88（0.80-0.96）。硝苯地平药代参数变化的临床意义尚无定论。

酮康唑：联合应用吡格列酮（45毫克，1次/日）和酮康唑（200毫克，2次/日）共7天，与未变化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值, Cmax为1.14（1.06-1.23）、AUC为1.34（1.26-1.41）、Cmin为1.87（1.71-2.04）。

阿托伐他汀钙：联合应用吡格列酮（45毫克，1次/日）和阿托伐他汀钙（LIPITOR,80毫克，1次/日）共7天，与未变化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax为0.69（0.57-0.85）、AUC为0.76（0.65-0.88）、Cmin为0.96（0.87-1.05）。与未变化阿托伐他汀钙的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax为0.77（0.66-0.90）、AUC为0.86（0.78-0.94）、Cmin为0.92（0.82-1.02）。

吉非贝齐：10名健康志愿者连续服用2天吉非贝齐（口服600mg，2次/日，一种CYP2C8抑制剂）后，同时服用吉非贝齐（口服600mg，2次/日）和吡格列酮（口服30mg），结果显示吡格列酮暴露量（AUC0-24）是未服用吉非贝齐时的226%。

利福平：10名健康志愿者连续服用5天利福平（口服600mg，1次/日，一种CYP2C8诱导剂）后，同时服用利福平（口服600mg，1次/日）和吡格列酮（口服30mg），结果显示吡格列酮AUC下降了54%。

在与其它 药物相互作用研究中，吡格列酮对下列药物的药代动力学指标无显著影响：非 索非那定、格列吡嗪、地高辛、华法林、 盐酸雷尼替丁或茶碱。

盐酸二甲双胍

速尿：选用健康受试者，单剂量二甲双胍与速尿药物相互作用研究表明，联合服用影响两药的药代参数，速尿增加二甲双胍的血药浓度，Cmax增加22%，AUC增加15%，二甲双胍清除无显著变化。与单独用药相比，联用二甲双胍降低了速尿的Cmax（31%）、AUC(12%)和终末半衰期（32%），不改变速尿的肾清除率。长期服药两者的相互作用未见报道。

硝苯地平：选用健康受试者，单剂量二甲双胍与硝苯地平药物相互作用研究表明，联合服用硝苯地平增加二甲双胍的血药浓度，Cmax增加20%，AUC增加9%，而且增加了尿中的排泄量，Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平表现增强二甲双胍吸收。二甲双胍对硝苯地平影响较小。

阳离子药物：经肾小管分泌排除的阳离子药物（如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎纳定、奎宁、雷尼替丁、胺苯喋定、 甲氧苄胺嘧啶、万古霉素），由于竞争共同的肾小管转运系统，与二甲双胍存在相互作用。选用健康受试者，单剂量和多剂量，观察二甲双胍与口服甲氰咪胍的相互作用，两者联用，二甲双胍在血浆和全血中峰浓度增加60%、AUC增加40%。单剂量研究中，消除半衰期未改变。二甲双胍不影响甲氰咪胍的药代参数，这样的相互作用理论上存在残留（甲氰咪胍除外），因此建议服用经最近肾小管排泄的阳离子药物的病人，小心监护和适当调整本品和/或干扰药物的剂量。

其它：有些药物可造成高血糖导致血糖控制失败。这类药物包括噻嗪类和其它利尿类、类固醇、吩噻嗪类、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、类交感神经剂、 钙通道阻滞药、异烟肼。当这些药物与本品合用时，病人应注意观察保持适当的血糖控制水平。

在健康受试者中进行的单剂量二甲双胍与普萘洛尔和二甲双胍与布洛芬的相互作用研究表明相互之间无干扰。

二甲双胍与 血浆蛋白结合率可忽略不计，因此与蛋白结合率高的药物如水杨酸盐、磺胺、氯霉素、丙磺舒等不发生相互作用。

【药物过量】

盐酸吡格列酮

在对照的临床试验中，出现了一例病人服用盐酸吡格列酮过量。一男性病人以120毫克/日的剂量服用了4天，之后的7天里，用药剂量达180毫克/日。他说，这期间未出现任何临床症状。

当出现服药过量时，应根据病人临床症状、体征进行适当的支持治疗。

盐酸二甲双胍

盐酸二甲双胍发生药物过量，其中包括摄入量超过50g。药物过量事件中约有10%发生低血糖，但未确定与盐酸二甲双胍相关。药物过量事件中约有32%发生乳酸酸中毒，在良好血液动力学条件下，二甲双胍可被透析清除至170mL/min。对怀疑有药物过量的病人，可使用血液透析清除体内积累的二甲双胍。

【包装规格】铝塑包装，10片/板x1板/盒。

【贮藏】密封，25℃以下保存。

【有效期】24个月

【生产厂家】江苏德源药业股份有限公司