妥泰 托吡酯片

【商品名】妥泰

【通用名】托吡酯片

【汉语拼音】TuoBiZhiPian

【英文名】Topiramate Tablets

【主要成份】妥泰主要成份是托吡酯。

【性状】妥泰为薄膜衣片，白色晶体粉末，有苦味，极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等pH值为9-10的碱性溶液中，易溶于丙酮，氯仿，二甲亚砜和乙醇。

妥泰为带有压纹的圆形包衣片，有下述不同的规格和颜色：25mg:白色，一面刻有"TOP"，另一面刻有"25"。50mg:淡黄色，一面刻有"TOP"，另一面刻有"50"。100mg:黄色，一面刻有"TOP"，另一面刻有“100”。

【适应症】妥泰用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者.用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

【用法用量】

请勿将片剂拈碎，服用本药时不受进食的影响。对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。片剂不要拈碎。

治疗成人和儿童部分性癫痫发作有效。

在成人部分性癫痫发作患者中进行的剂量范围研究得出，剂量大于400mg/日(600，800和1000mg/日)并不增加疗效。

加用苯妥英治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。在加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平可能需要调整的剂量。

加用治疗：

成人(17岁及以上)作为加用治疗，推荐日总量为400mg/日，分2次服用。日剂量200mg/日的疗效不一致且低于400mg/日的疗效。推荐治疗从50mg/日开始，逐渐调整到有效剂量。

2-16岁儿童患者：

作为加用治疗，推荐日总量为5-9mg/kg/日，分2次服用。剂量调整应在第1周从25mg开始(或更少，根据剂量范围1-3mg/kg/日)，在晚间服用。然后每间隔1或2周加量1-3mg/kg/日(分2次给药)直到达到最佳的临床效果。剂量的调整应根据临床效果进行。

单药治疗：

当撤出其它合用的抗癫痫药物而转用托吡酯单药治疗时，应考虑撤药对癫痫控制的影响。除非因安全性考虑要快速撤出其它抗癫痫药物，一般情况下，应缓慢撤药，建议每2周约减掉1/3的药量。

当撤出酶诱导类药物时，托吡酯血药浓度会升高，出现临床症状时，应降低托吡酯的服用量。

成人(17岁及以上)：

剂量调整应从每晚25mg开始，服用1周。随后，每周或每2周增加剂量25-50mg，分2次服用。如果患者不耐受，应调整剂量方案，或降低剂量增加量，或延长剂量调整时间间隔。剂量应根据临床疗效进行调整。

成人托吡酯单药治疗，推荐日总量为100mg，最高为500mg。部分难治型癫痫患者可以耐受每日1000mg剂量。上述推荐的剂量适用于所有成人包括老年人和无肾脏疾患的患者。

2-16岁儿童患者：

剂量调整应从每晚0.5-1mg/公斤给药开始，服用1周后，每间隔1-2周递增0.5-1mg/公斤/日(分2次服用)。如果儿童不耐受，应调整剂量方案，或降低剂量增加量，或延长剂量调整时间间隔。剂量应根据临床疗效进行调整。

单药治疗，推荐日总量为3-6mg/公斤/日。近期诊断为部分性癫痫发作的儿童患者，日剂量曾达到过500mg/日。

肾功能受损患者：

推荐肾功能受损的患者(肌酐清除率10%，在推荐剂量下服用)剂量(mg/日)全身系统。

【药理作用】

托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：

1、托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托吡酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；

2、托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；

3、托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。

上述作用不被苯二氮类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮类药物明显不同，它可能是调节苯二氮不敏感的GABAA受体亚型。

托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸(谷氨酸亚型的作用，但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范围内与浓度相关，1μM至10μM为产生最小作用的浓度范围。

此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。

【毒理研究】

在小鼠，大鼠，犬和家兔中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药9周后大鼠的胃上皮细胞增生可消失。仅在小鼠中观察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服剂量增至300mg/kg，服用21个月时)，并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床意义。

与其它抗癫痫药物一样，托吡酯对小鼠，大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性。

雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日时对仔鼠的影响表现为出生时体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。在一组体外，体内致突变试验中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。

【药物动力学】

与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。托吡酯对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。

在临床研究中发现，托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。托吡酯口服后吸收迅速，完全。健康受试者口服托吡酯100mg后可在2-3小时(Tmax)后达到平均血浆峰值浓度(Cmax)1.5g/ml。

分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在100-1200mg范围内，其平均表观分布容积为0.80-0.55L/kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的50%。这与女性病人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。在健康志愿者中托吡酯被少量代谢(约等于20%)。

在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近50%的托吡酯被代谢。从人体的血浆，尿和粪中分离，定性及鉴别得出6种经羟基化作用，水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除(至少为剂量的81%)。约有66%的14C-托吡酯在4天内以原形从尿中排泄。

口服托吡酯50mg，每日2次，和口服100mg，每日2次，其平均肾脏清除率分别约为18ml/分和17ml/分。健康志愿者单次口服托吡酯100-400mg时，呈线性药代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药-时曲线下面积随剂量成比例增加。

肾功能正常的患者可在4-8天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均Cmax为6.76μg/ml。口服托吡酯50mg和100mg，每日2次后，其平均血浆消除半衰期约为21小时。

根据托吡酯片在中国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长(随机交叉口服单剂量100mg的国产和进口托吡酯片，t1/2分别为30.19±5.01h和31.07±4.67h)。

口服托吡酯100-400mg，每日2次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓剂量增加而相应增高。

对于肾功能不全的患者(CLcr≤60ml/分)，托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。

与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者在给予相同剂量托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。伴中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。

12岁以下儿童药代动力学：儿童使用进行加用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量成比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此，同剂量(mg/kg)的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。

【不良反应】

根据约1800名受试者和患者应用妥泰的经验，总结出妥泰在安全性方面的特性。依据标准WHO-ART词典对报道的不良反应进行了分类。由于妥泰通常与其它抗癫痫药合用，因此不可能确定是哪种药物或是哪几种药物与不良反应有关。

在快速调整剂量的安慰剂对照试验中，最常见的不良反应主要为与中枢神经系统相关的症状，包括：共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常。

不常见的不良反应包括：焦虑、遗忘、食欲不振、失语、忧郁、复视、情绪不稳、恶心、眼球震颤、言语表达障碍、味觉倒错、视觉异常和体重减轻。罕见肾石症的报道。有个例血栓栓塞的报道，其与药物间的相关性不明确。

【注意事项】

对于有或无癫痫发作或癫痫病史的患者，包括妥泰在内的抗癫痫药物应逐渐停药以使发作频率增加的可能性减至最低。

在成人的临床试验中，每周减量50-100mg/日，儿童应在2-8周内逐渐停药。如需快速停药，建议进行适当检测。

原形托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为经肾脏清除。肾脏清除的能力与肾脏的功能有关，而与年龄无关。伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10-15天，而肾功能正常的患者只需4-8天。

对所有患者的剂量调整均应依据临床疗效进行(如控制发作，避免副作用)，并且需了解对于已知有肾脏损害的患者，在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间均需延长。

服用托吡酯时应保持足够的饮水量。足够的饮水可以减少肾结石发生的风险。在运动前或运动中，或处于较高温度环境中时，保持适当的饮水量可以减少与发热有关的不良事件。

情绪障碍/抑郁：

在使用的治疗中，曾观察到情绪障碍和抑郁的发生率有所增加。

自杀/自杀意念：

包括妥泰在内的抗癫痫药物可增加因服用此类药物患者产生自杀观念或者行为的风险，此类风险的发生机制尚未明确。

肾结石：

某些患者，尤其是伴有潜在肾石病因素的患者可能有增加肾石形成以及出现有关体征和症状如肾绞痛，肾区疼痛和侧腹疼痛的危险。

肾石病的危险因素包括既往肾结石以及具有肾石病和高钙尿的家族史。但在托吡酯治疗期间，这些危险因素均未被证明可确实导致肾石形成。此外，患者服用的其它与肾石形成有关的药物可能也会增加此风险。

肝功能不全：

肝功能受损的患者应慎用，因其对的清除可能下降。

营养补充：

若使用时体重下降，可考虑补充膳食或增加进食。

对驾驶及操作机器能力的影响：

与所有抗癫痫药物一样，托吡酯作用于中枢神经系统，可产生嗜睡，头晕或其它相关症状。这些不良事件虽然是轻度或中度，但均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。

假性近视和继发性闭角型青光眼综合征：

接受托吡酯治疗的患者中有报告出现假性近视和继发性闭角型青光眼的综合征，症状包括突发视力下降和/或眼睛痛。眼科医生的发现包括近视，前房变浅，眼充血(发红)和眼内压升高，伴有或不伴有瞳孔扩大。

这些症状可能与眼部渗出物导致晶状体和虹膜的前移，以及继发性闭角型青光眼有关。症状一般在开始托吡酯治疗的一个月内发生。在儿科及成人患者中均有与托吡酯有关的继发性闭角型青光眼的报告。治疗包括经治医生应立即停止给予托吡酯，并采取适当措施降低眼内压。这些措施通常会使眼内压降低。

注：任何病因引起的眼内压升高，如果不进行治疗，可能导致严重的后遗症，包括永久失明。

代谢性酸中毒：

伴有高氯血症的非阴离子间隙的代谢性酸中毒(即血清重碳酸盐水平低于正常范围，又非呼吸性碱中毒)可能与使用托吡酯治疗有关。血清重碳酸盐水平的降低可能是由于托吡酯对肾脏碳酸酐酶有抑制作用。

尽管重碳酸盐水平的降低可出现于治疗过程中的任何阶段，但一般出现于治疗早期，且通常为轻中度(在成人剂量为100mg/日日6mg/kg/日平均降低4mmol/L)，极个别患者重碳酸盐水平降至10mmol/L日以。易导致酸中毒的条件或治疗(如肾脏疾病，严重呼吸系统疾病，癫痫持续状态，腹泻，外科手术，酮体生成饮食或某些药物)可能会加强托吡酯降低重碳酸盐水平的作用。

儿童慢性代谢性酸中毒可影响生长发育。尚未就托吡酯对儿童或成人生长及骨相关后遗症的作用进行系统性研究。

建议在托吡酯治疗中酌情进行包括血清重碳酸盐水平检测在内的适当评价。如有代谢性酸中毒出现并持续，应考虑降低托吡酯剂量或逐渐停药。

【禁忌】已知对妥泰过敏者。

【药物相互作用】

在本项目中，改变不超过15%即被定义为无影响。

托吡酯片对其它抗癫痫药物的作用：

托吡酯与其它抗癫痫药物(苯妥英，卡马西平，丙戊酸，苯巴比妥，扑痫酮)加用治疗时，除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时可导致苯妥英血浆浓度增高外，托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响。对苯妥英的影响可能是由于对某种酶的多晶型异构体(CYP2Cmeph)的抑制作用导致的。因此，对任何服用苯妥英出现临床上的毒性症状或异常体征的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。

一项对癫痫患者进行的药物相互作用药代动力学研究显示，使用拉莫三嗪时，加用日剂量为100mg至400mg的托吡酯不会增加拉莫三嗪的稳态血浆浓度。停用平均日剂量为327mg的拉莫三嗪不会影响托吡酯的稳态血浆浓度。

其它抗癫痫药物对托吡酯片的影响：

苯妥英钠和卡马西平可降低托吡酯的血浆浓度。在托吡酯治疗时加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整托吡酯的剂量。这应以临床疗效为依据来进行调整。丙戊酸的加用或停用不会产生临床上明显的托吡酯血浆浓度的改变，因此不需调整托吡酯剂量。

与其它药物的相互作用：

地高辛：一项单剂量临床研究发现因同时服用托吡酯，地高辛血清药-时曲线下面积下降12%。但此观察结果有无临床意义尚不明确。服用地高辛治疗的患者加用或停用托吡酯时都应注意监测地高辛的血清浓度。

口服避孕药：托吡酯与口服避孕药合用时，避孕药的疗效可能会降低，从而增加非月经性出血的可能。同时服用含雌激素成份避孕药的患者，应随时向医生报告阴道流血的任何改变特征，即使未发生阴道非正常流血，仍然存在避孕药效力降低的可能性。

氢氯噻嗪：研究结果显示，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，会使托吡酯的Cmax升高27%，AUC增加29%。尚不知此变化的临床意义。因此，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，可能需要调整托吡酯的用药剂量。与托吡酯合用对氢氯噻嗪稳态药代动力学无显著影响。

中枢神经抑制剂：未进行过与乙醇或其它中枢神经抑制剂同服的临床研究，但是建议不要与乙醇或其它中枢神经抑制剂同服。

二甲双胍：一项在健康志愿者体内进行的药物相互作用研究显示了单独使用二甲双胍和二甲双胍与托吡酯合用时的两种药物血浆中的稳态药代动力学。研究结果显示，在与托吡酯合用时，二甲双胍Cmax和AUC0-12h的平均值分别增加了18%和25%，而CL/F平均值下降了20%，但托吡酯并不影响二甲双胍的tmax。

托吡酯对二甲双胍药动学的影响在临床上的意义尚不明确。与二甲双胍合用时，托吡酯的口服血浆清除率有所降低，尚不知改变的程度。二甲双胍对托吡酯药动学的影响在临床上的意义尚不明确。在接受二甲双胍治疗的患者，若增加或停止托吡酯的治疗，应密切注意常规监测以有效地控制其糖尿病病情。

匹格列酮：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用匹格列酮与托吡酯的稳态药代动力学特性。匹格列酮的AUC降低15%，而Cmax未受影响。此发现不具有统计学意义。可注意到，活性羟基代谢产物的Cmax和AUC分别下降13%和16%，活性酮基代谢产物的Cmax和AUC均下降60%。当与匹格列酮合用时，应注意对患者糖尿病病情的适当控制。

其它药物：与其它易引起肾结石的药物同时使用时，可能会增加肾结石的风险。因此，在使用托吡酯片时，应避免使用这类药物，因为这些药物可能产生一种增加肾结石形成风险的生理环境。

临床试验数据显示，使用托吡酯时血清碳酸氢盐水平会平均减少4mmol/L。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女禁用

【儿童用药】在12岁及12岁以下的儿童中应用托吡酯的经验较少。

【老年患者用药】老年患者用药同成人。

【药物过量】

体征和症状：曾有药物过量的报告，症状和体征包括惊厥，困倦，言语障碍，视力模糊，复视，精神损害，嗜睡，共济失调，木僵，低血压，腹痛，激越，眩晕和抑郁。多数病例的临床后果并不严重，但有多种药物(包括)过量后死亡的报告。过量可能导致严重的代谢性酸中毒。

治疗：急性中毒时，如刚刚摄入，应立即通过洗胃或催吐清除胃内尚未吸收的药物。体外试验显示活性炭可以吸收，还可以采取适当的支持性治疗。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。患者应大量补水。

【贮藏】避光，干燥，室温密闭保存。

【有效期】3年

【生产厂家】西安杨森制药有限公司