宜合瑞 二甲双胍维格列汀片(II)

【商品名】宜合瑞（Eucreas）

【产品名称】二甲双胍维格列汀片

【英文名称】Metformin Hydrochloride and Vildagliptin Tablets

【汉语拼音】ErJiaShuangGuaWeiGeLieTingPian

【主要成份】本品为复方制剂，所含活性成份为盐酸二甲双胍和维格列汀。

【性状】本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【适应症】本配合饮食和运动治疗，用于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不住或正在接受维格列汀与二甲双胍联合治疗的成人2型糖尿病患者。

【用法用量】本品用于降糖治疗时，剂量应根据患者目前的治疗方案疗效和对药物的耐受程度个性化定制。但维格列汀最大日剂量不得超过推荐的100mg。通常的给药方案是，每日两次，早晚各一片。用餐时或饭后服用本品可减轻二甲双胍胃肠道症状（参见[药代动力学]）。 对于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳患者本昌的起始剂量相当于维格列汀50mg每日两次（日总剂量100mg），再加上正在服用的二甲双胍的剂量。(详见说明书)

【不良反应】尚无本品的临床疗效试验数据，但试验表明本品与联合应用维格列汀和二甲双胍具有生物等效性，以下数据来源于联合应用维格列汀与二甲双胍片的研究，该研究中维格列汀片作为二甲双胍片的添加治疗药物。尚无维格列汀治疗中添加二甲双胍的研究。

安全性特性总结

大部分不良反应为轻度或一过性.无需中止治疗。 未发现不良反应与年龄.种族. 暴露时间或日剂量存在关联性。

在使用维格列汀片过程中. 有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎) 。在这些病例中.患者一般未出现临床症状旦无后遗症. 且停药后肝功能检测结果恢复正常。 从设有对照组的单药治疗临床研究和为期24周的合并用药临床研究数据可以得到. 5 0 mg重常格列汀每日一 次给药组. 50mg维格列汀每日两次给药组和所有的对照组. ALT或AST评价结果》3xULN的发生率（即连续2次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现上述异常)分别为0.2%. 0.3%和0.2%.即使出现一过性的转氨酶水平升高. 患者一般无症状。亦不出现胆汁淤积或黄疸.

维格列汀治疗组罕有血管性水月中报告.报告发生率与对照组相似。维格列汀与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂联合用药时。报告发生比例较高 。大部分事件为轻度. 并且在维格列汀继续治疗中恢复 。

不良反应列表

在双盲研究中. 患者接受维格列汀単药和添加二甲双胍治疗后出现的不良反应接照器官系统和绝对发生频率分列于下表1-4。 有关二甲双胍成份的已知不良反应信息列于下表5。不良反应发生率定又如下：

·十分常见（大于或等于10%）

·常见（l1%-10%.含1%）

·偶见(0, 1%-1% 含o. 1%）

·罕见（0. 01%-0. 1%.含0. 01%）

·十分罕见(<0. 01%) 。

在制照发生频率分类的各组中.不良反应均按照严重程度由大到小排列。

表1 ,在比較二甲双胍添加维格列汀(100mg/日)治疗与二甲双胍单药治疗的双言临床研究中患者报告的不良反应（N=208)

【禁 忌】

1.已知对维格列汀，二甲双胍或本品中任一成份过敏者。

2.糖尿病酮症酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。

3.肌酐清除率小于60ml/分钟的肾衰或肾功能不全患者，以及其他可改变肾功能的急性病症患者（如脱水，重度感染，休克或血管内注射碘对比剂）。

4.患者可引起组织缺氧的剂型或慢性疾病的患者。如心力衰竭或呼吸衰竭。近期心肌梗塞和休克。

5.丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）2.5倍的肝功能不全患者。

6.酒精中毒患者。

7.哺乳期妇女。

【注意事项】对需要胰岛素治疗的患者，本品不能替代胰岛素。本品不适用于1型糖尿病患者。

心力衰竭

尚无维格列汀用于NYHA新功能III-IV级患者的临床实验。因此，不推荐此类患者使用。

二甲双胍不得用于心力衰竭患者，因此，此类患者人群禁用本品。

维格列汀

肝损伤

不推荐肝损伤患者（包括开始给药前ALT或AST大于正常值上限2.5倍的患者）使用维格列汀（参见用法用量，禁忌和药物相互作用）。

肝酶检测

在使用维格列汀过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症。且停药后肝功能检测（LFT）结果均能够恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测。以了解患者的肝功能，此后需定期检测。应对出现转氨酶升高的患者的肝功能进行复查，以确证检测结果。并在其后提高肝功能检测频率，直至异常结果恢复正常为止。当患者的AST或ALT超过ULN的3倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他提示刚功能障碍症状的患者应停止使用本品。

停止使用本品且LFT结果恢复正常后，患者仍不能重新开始使用本品。

皮肤疾病

在猴的维格列汀非临床毒理研究中报告了皮肤损害。包括四肢起泡和溃疡。但临床实验中未发现皮肤损害发生率增加。在糖尿病皮肤并发症患者中数据有限。另外，据报道，上市后有报告大疱性和剥皮性皮肤疾病。如起泡或溃疡。

胰腺炎

上市后有自发性报告急性胰腺炎不良反应病例。因此，需告知患者急性胰腺炎症状，持续，重复腹痛。

据观察，停用维格列汀后胰腺炎恢复。疑似发生胰腺炎时，患者应终止维格列汀和其他可疑药品治疗。

辅料

本品片剂含乳糖。因此，患有罕见半乳糖不耐症遗传病，LAPP乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不得服用本品。

二甲双胍

乳酸性酸中毒

乳酸性酸中毒是一种由二甲双胍蓄积引起的极为罕见但非常严重的代谢并发症。目前已报告的由二甲双胍引起乳酸性酸中毒的病例主要集中在伴有明显肾衰竭的糖尿病患者中。对以下几种风险因素进行控制后，可降低乳酸酸性酸中毒的发生率。例如，没有得到有效控制的糖尿病，酮症，长时间禁食，过量饮酒，肝功能不全以及伴发可能导致缺氧的疾病。

乳酸性酸中毒的诊断

乳酸性酸中毒的主要症状为酸中毒性呼吸困难，腹痛和体温降低。进而出现昏迷，化验结果的诊断标准为：血液PH值下降，血浆中乳酸含量超过5mmol/L阴离子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。当怀疑患者出现代谢性酸中毒时，应立即停止使用本品。同时将患者收治入院。

肾功能监测

目前已知二甲双胍主要通过肾脏排泄

二甲双胍在患者体内的蓄积程度和出现乳酸酸性酸中毒的风险与其肾功能损伤程度成正比。因为随着年龄的增长，肾功能将逐渐减弱。老年患者在使用本品时，应谨慎摸索给药剂量。以求找到能够有效控制血糖的最低用药剂量。同时还需定期对老年患者的肾功能进行监测。当患者的肾功能可能受损时，如患者开始使用抗高血压药物或利尿剂，或开始接受NSAID（非甾体抗炎药物）治疗时，此时使用本品应特别谨慎。在本品给药前应对患者的肾功能进行评估。此后肾功能正常的患者应对患者应至少每年检查一次，肌酐清除率处于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年检查2-4次。此外，当患者预期肾功能不全使用本品时，应对其肾功能进行更加频繁的检查。如果有迹象表明患者出现肾损伤，则应立即停药。

可能影响肾功能或二甲双胍体内清除的合并用药

合并用药可能会影响患者的肾功能，结果导致明显的血液动力学改变或影响二甲双胍的体内清除。如合并使用以阳离子的形式通过肾小管分泌排出的药物就应特别慎重。

含碘造影剂的血管内给药

患者在接受放射性检查前（包括血管内含碘造影剂给药）应暂时停止使用本品。因为同时使用上述药物可能会导致急性肾功能改变，增加乳酸性酸中毒的风险。在进行放射性检查前，检查过程中和检查结束后48小时不能使用本品。仅当对患者的肾功能进行再次评估确定一切正常后才能恢复用药。

低氧情况

心血管虚脱（休克），急性充血性心力衰竭，急性心肌梗死和其他与缺氧相关的疾病均可能引起乳酸酸性酸中毒，还可能导致肾前性氮质血症。如果正在接受本品治疗的患者出现上述情况。应立即停药。

外科手术

患者在接受外科手术前（不限制食物和液体摄入手术除外）应暂时停止使用本品。直到患者重新开始饮食且肾功能评价结果正常后才能恢复用药。

乙醇摄入

已知乙醇能够增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者在服用本品同时不能过量摄入乙醇。

肝功能损伤

由于在某些乳酸性酸中毒的病例中也同时伴有肝功能损伤，且二甲双胍就具有诱发患者出现乳酸性酸中毒风险，因此，在一般情况下，临床或者实验室检查结果提示患有肝脏疾病的患者应避免使用本品。

维生素B12含量

本品中的有效成份二甲双胍可能会导致约 7 ％的者血清中维生素 B12 的含呈降低而无任何临床症状述改变在极罕见的情况下可能会导致贫血二甲双胍止给药和／或补充维生素 B12 后思者出现的贫血即可速恢复正常。忠者在开始接受木品治疗后应至少每检测一次血常规当检查结果异常时应及时评估和理。某些患者（如维生素 B12 或钙摄取或吸收不足）可较易于出现维生素已 2 缺乏。针对这些患者应至少每对其血清中维生素 812 的含量进行 2 一 3 次检测。

此前病情已经得到控制的2型糖尿病患者的临床状况改变

当此前使用本品能够较好控制病清的 2 型糖尿病者出现实验室检查结果异常或临床疾病（特别是含糊清或无法确定的疾病）时应迅速评估其是否出现酮酸中毒和／或乳酸性酸中毒．如果患者出现上述情况需立即停止本品给药。同时应给予其适当的治疗。

低血糖

本品单独给药后患者一般不会出现低血糖症状但是当其热量摄入不足，过度运动后没有及时补充能或饮酒后可能会出现这一情况老年人．过度疲劳或养不良肾上腺或垂休腺功能不全以及乙醉中毒的患容易出现低血糖症状 r 老年患者和使用卜肾上腺素受阴断剂的患者出现的低血糖症状可能较难分辨。

血糖控制无效

当采用某种糖尿病治疗方案使血糖维持在稳定状态的患者暴睹于应激状态时如发热、外伤感染、手术等可能出现暂时性的血糖控制无效在这种情况下如有必要可以暂时使用胰岛素代替本品．

对驾驶和机械操作能力的影响

尚无对驾驶和机械操作能力影响研究．患者可能出现头晕不良反应因此应避免驾驶机动车或操作机械。

【 孕妇及喃乳期妇女用药 】

妊娠

本品用于妊娠妇文的数据较少。动物实验的结果显示高剂量维格列汀具有生殖毒性而二甲双胍无生殖毒性。在对维格列汀和二甲双胍进行的动物实验中发现这两种药物均不具有致畸性但是在对亲代动物没有毒性的剂量水平即可观察到药物对胎仔的毒性（参见【药理毒理 】 ）。本品对人类的潜在风险目前尚不知晓．妊娠期间禁用本品。

哺乳期

动物实验的结果显示二甲双皿和维格列汀能够通过乳汁分泌目前尚不知晓维格列汀在人类中是否通过乳汁分泌：二甲双皿能够通过乳汁分泌但分泌量较低．由于二甲双肌存在导致新生儿低血糖的风险．且维格列汀在人类中应用的数据积累有限因此在哺乳期不可使用本品（参见 【禁忌】 ）。

 生育力

尚未进行该项研究且无可靠参考文献。

【儿童用药】 不推荐儿童和青少年小于 18 岁使用本品尚未确定本品在 18 岁以下青少年和儿童中的安全性和有效性尚无可靠参考文献。

【 老年用药 】 老年人大于或等于65 岁，由于二甲双胍通过肾脏排泄而老年人可能肾功能减弱因此老年思者在使用本品时应定期进行肾功能监测应根据老年患者的肾功能调整本品的剂纽（参见 【 禁忌 】 和 【 药代动力学 】 ）。

【药物相互作用 】 未对本品进行正式的药物相互作用研究。以下内容为本品中各有效成份的药物相互作用信息。

维格列汀

维格列汀与其他药物发生相互作用的几率较低因为维格列汀不是细胞色繁 P ( C 丫 P ) 450 酶系的底物其酶无诱导或抑制作用所以本品不可能与活性成份为这些酶的底物，抑制剂或诱导剂的药物发生相互作用。

与吡格列酮，二甲双胍和格列本脲合用

临床实验的结果显示，将维格列汀与上述口服抗糖尿病药物同时使用时，未发现具有临床意义的药代动力学相互作用。

地高辛（ P 一糖蛋白底物）和华法林（ C 丫户 2C9 底物）

在健康受试者中进行的药物间相互作用研究的结果表明未出现有临床意义的药代动力学相互作用．但是在目标人群尚不确定．

与氨氯地平雷米普利、撷沙坦和辛伐他汀合用：

在健康受试者中还进行了维格列汀与氨氯地平、雷米普利．濒沙坦和辛伐他汀的药物间相互作用研究。在这些研究中将上述药物与维格列汀同时使用后．未观察到有临床意义的药代动力学相互作用。

与其它口服降糖药类似，维格列汀的降糖作用可能会受到某些特定药物的影响而减弱，这些药物包括噻嗪类利尿剂．皮质激素，甲状腺产物和拟交感神经药物。

二甲双胍

不建议合用的药物

急性酒精中毒情况下（尤其是空腹营养不良或肝功能不全患者中）本品二甲双胍成份使乳酸酸中毒风险增加 u 避免饮酒和含酒精的药品（参见 【 注意事项 】 ）。

经肾小管分泌作用消除的阳离子药物（如西咪替丁）可能与二甲双肌之间产生竞争共同肾小管转运系统的相互作用导致二甲双胍消除延长增加乳酸酸中毒风险健康志愿者研究显示西咪替丁 400mg 每日两次二甲双胍全身暴露量（ AU 引增加 50 ％。因此在糖尿病治疗期间需联合经肾小管分泌作用消除的阳离子药物治疗时密切监测血糖控制按建议的方法调整剂量。

血管内注射碘对比剂可导致肾衰。造成二甲双胍蓄积增加乳酸酸中毒风险接受此类检查的患者在检查时或开始前应暂停本品并在研究结束 48 小时后仅在重新评估肾功能结果正常的隋况下重新使用本品治疗。

需谨慎合用的药物

某些药物治疗往往会产生高血糖和可能导致血糖控制失败此类药物包括哩嗦类和其他利尿药皮质类固醇类吩唆嗓类甲状腺药物雌激索．口服避孕药，苯妥英、烟酸肾上腺素受体激动药钙通道阻滞药以及异烟拼。应告知患者并定期监测血搪．尤其在开始治疗时．必要时联合治疗时需调整本品剂量或中止治疗。

血管紧张素转化酶（ ACE）抑制剂具有降血糖作用，必要时，与其他药物联合治疗期间，需调整抗高血糖药物剂量或中止治疗。

【 药物过量 】

目前尚无本品药物过量的数据。

维格列汀

维格列汀药物过量的资料有限．

症状

一项在健康受试者中进行的维格列汀渐增剂尼耐受性研究中连续 10 天给予受试者维格列汀该项研究结果能够提示维格列汀药物过量后可能出现的症状在 400mg 剂量组中有 3 例患者出现肌肉痛个别患者出现轻度和暂时性的感觉异常、发热、水肿和暂时性的脂酶水平升高．在 600mg剂量组中，有1名受试者出现手部和足部水肿肌酸磷酸激酶（ CPK ) . AS 下． c 反应蛋白 ( CR 尸 】 和肌红蛋白水平升高。另有 3 名受试者出现足部水肿其中有 2 名受试者还同时出现了感觉异常．在试验药物停药后所有受试者出现的症状和化验结果异常均不需要治疗能够自行恢复．

二甲双胍

曾出现过二甲双胍用药过量。包括摄入 509 以上用呈。约 10 ％病例报告低血糖但未发现与二甲双肌存在关联性。二甲双胍用药过里后约 32 ％病例报告乳酸性酸中毒二甲双胍具有可透析性良好血液动力学条件下清除率达 17OmUmin 。因此二甲双胍用药过盗患者可采用血液透析清除药物蓄积。

用药过量时应根据患者临床体征和症状采取适当的支持性治疗。

处置

除去二甲双胍最有效的方法为血液透析尽管维格列汀的主要水解代谢产物（ LAY151 ）能够通过血液透析去除但是无法通过血液透析除去维格列汀．针对维格列汀过量推荐采用支持性疗法．

【 临床试验 】

国外临床研究显示维格列汀和二甲双胍联合治疗可以明显改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。尚无本品与安慰剂对照的临床疗效试验数据。但有试验表明本品与同时服用维格列汀和二甲双胍片具有生物等效性。

二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者中添加维格列汀治疗 6 个月后与二甲双胍单药治疗组相比 HbAlc 值出现进一步具有统计学意义的下降（维格列汀 50mg 和 100mg 剂量组间差异分别为一 07 ％一 1 . 1 % ）。二甲双腿单药治疗组以及维格列汀与二甲双胆联合治疗组中 H 匕 AIC 值相对基线下降之。 7 ％的患者比例分别为 46 ％和 60 ％维格列汀与二甲双胍联合治疗组显著高于二甲双胍单药治疗组（ 20 % ）具有统计学意义。

【 药理毒理 】

药理作用

本品为维格列汀和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。

维格列汀

维格列汀是一种选择性二肤一肤酶一 4 旧户尸 4 ）抑制剂维格列汀给药后能够迅速完全抑制 O 尸 P 一 4 活性使空腹和餐后内源性肠降血糖素 GL 户一 1 （胰高血糖素样多肤一 1 ）和 GIP （葡萄糖依赖性促胰岛素多肤）的含量升高。

通过增加内源性肠降血糖素的含量维格列汀能够增加卜细胞对葡萄糖的敏感性促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性 GL 尸一 1 的含量维格列汀还能够增加 a 细胞对葡萄糖的敏感性使葡萄糖水平与胰高血糖紊的分泌量契合度提高．

在高血糖期间。本品能够通过增加肠降血糖素的含量增加胰岛素／胰高血糖素的比率结果导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成全减少进而降低血糖。

已知 GLp 一 1 含是增加能够导致消化道排空延迟但这一现象在维格列汀给药后并未出现。二甲双胍

是一类改善 2 型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药不仅降低基础血糖也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的异生减少小肠吸收葡萄糖并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双肌除特殊情况外一般不会引起 2 型糖尿病患者和正常人发生低血糖也不会导致高胰岛素血症．二甲双舰治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应但通常胰岛素分泌没有变化。

毒理研究

维格列汀

犬给药后观察到心冲动传导延迟现象药物的无效应剂迁（ NO 一 ef 他 cts dose ）为 15mg / kg （为人体暴露水平的 7 倍根据 Cmax 折算）。

大鼠和小鼠给药后中观察到肺泡巨噬细胞增多．药物的无效应剂量在大鼠和小鼠中分别为 25mg / kg （根据 AuC 计算为人体暴峪水平的 5 倍）以及 75Omg / kg （为人体暴露水平的 142 倍）。

犬给药后观察到肠胃道症状特别是软便枯液便．腹泻在高剂量组发现了便血未能确立药物的无反应剂虽水平（ NO 一 effects level ) 。

在短尾猴中进行的一项 13 周毒性研究中当维格列汀给药剂量之 smg / kg ／天时观察到动物出现了皮肤损伤。这些损伤一般出现于四肢（手、足耳部和尾部）在 smg / kgl 天剂量（约相当于给药剂量为 100mg 时药物在人体内的暴露水平）组的试验动物中仅观察到了水疙持续给予试验动物维格列汀的情况下上述症状仍然可逆未出现组织病理学检查结果异常。当给药剂虽七 20mg / kg ／天（约相当于给药剂量为 IOOmg 时药物在人体内暴露水平的 3 倍）时动物出现皮肤剥落皮肤脱屑结痢和尾部溃疡以及与之对应的组织病理学改变当给药剂星全 SOmg / kg ／天试验动物的尾部出现坏死在为期 4 周的恢复期内 16Omg / kg ／天给药组试验动物的皮肤损伤未能得到恢复。

遗传毒性

在常规的体外和体内遗传毒性研究中未发现维格列汀具有致突变性。

生殖毒性

在大鼠中进行的生殖以及早期胚胎发育毒性研究未发现维格列汀对大鼠生育能力生殖行为以及早期胚胎发育的影响：通过大鼠和家兔试验评价了药物的胚胎－胎仔毒性．在大鼠中给药后发现胎仔肋骨出现畸形同时伴亲代动物体重指标减轻无效应剂量（ NO 一 effects doseJ 为 75mg / kg （为人体暴露水平的 10 倍）在家兔中仅在亲代出现严重毒性反应的情况下观察到胎仔体重减轻以及提示发育迟缓的骨骼畸形情况其无效应剂量（ NO 一 effects dose ）为 SOmg / kg （为人体暴露水平的 9 倍）在大鼠中进行了一项分娩前和分娩后发育毒性研究仅在维格列汀给药七 15Omglkg 时观察到亲代动物毒性同时包括了子代（F1）动物体重一过性减轻以及自主活动减少。

致癌性

在大鼠中进行了一项 2 年的维格列汀致癌性研究大鼠口服剂量达 gOOmg / k9 （约相当十在最高推荐给药剂量下药物在人体内暴露水平的 200 倍）未观察到维格列汀增加试验动物的肿瘤发生率。

在小鼠中进行了一项 2 年的维格列汀致癌性研究小鼠口服剂量高达 1000 mg / kg （约相当于在最高推荐给药剂兰 F 药物在人体内暴露水平的 240 倍）。当无效应剂量（ NO 一 effects dose ）为 500mg / kg （人体暴露水平的 59 倍）和 IOOmg / kg （人体暴露水平的 16 倍）时分别观察到乳腺癌和血管肉瘤的发生率增加。由于缺乏维格列汀和其主要代谢物的遗传毒性资料以上肿瘤仅在一个种属发生和观察到肿瘤时的高系统暴露比例因此以上肿瘤在小鼠中发生率增加并不代表在人体中的风险增大。

二甲双胍

遗传毒性：二甲双胍 Ames 试验．小鼠淋巴瘤细胞荃因突变试验．人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴胜生殖毒性给予二甲双胍 600mg/mg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响此剂量按休表面积计算大约相当于．人类推荐每日最大用量的 3 倍。

致癌性大鼠给予二甲双胍 gOOmg / kg ／日 104 周小鼠给予二甲双肌 1500mg / kg ／日 91 周按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量 Z000mg 的 4 倍．小鼠和雄胜大鼠未见肿瘤发生率增加 900gjkg ／日剂是下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。这是大鼠中一种常见的自发的生殖道损伤该损伤对人体的毒胜和致癌性研究结果未知。

复方研究

犬 13 周经口给药毒性试验中维格列汀 l 二甲双肌给药剂量分别 2 / 255 / 5 0 10 / 100 10 / 00 / 10omgjkg 。

维格列汀舟天给药， Omg / kg 和二甲双胍每天给药 100 一 50g / kg 单独给药或复方给药 13 周雄性犬可耐受由于二甲双胍每天单独给药 100-50mglkg 或与维格列汀10mgjkg 合并给药。发现前列腺重早减轻和／或酮尿该试验条件下雄性动物未见不良反应剂量 ( NQAEL ）为每天给药 5/50mglkg （维格列汀 l 二甲双胍）由于二甲双腮每天给药 1 00 · 50mglkg 或 50mg/独给药或维格列汀合并给药发现雌性动物死亡低血糖征状体重减轻和／或食欲减退该试验条件下雌性动物的 NOAEL 为每天给药 25 / Zsmg / kg （维格列汀／二甲双胍）二甲双胍单独给药或与维格列汀合并给药未发现与复方制剂相关的新增药物毒性。

【药代动力学】

二甲双胍维格列汀片

吸收

本品（850mg / 50mg 和 1000mg / 50mg ）与相应剂量的二甲双呱和维格歹 U 汀单药片剂联用具有生物等效性。

食物对本品中维格列汀的吸收程度和吸收速度没有影响当与食物同时服用时本品（ 50mg / 1 000mg ) 中二甲双胆的吸收程度和吸收速度降低其中 C , ：减少 26 % AUC 减少了％称。、延迟由 2.0小时延至4.0小时。

下文中给出了本品中各种活性成份的药代动力学性质。

维格列汀

吸收

空腹口服给药后维格列汀能够被迅速吸收其血浆药物峰浓度出现在给药后 17小时。食物能够略微推迟血浆药物浓度的达峰时间（至 2 . 5 小时）但不能改变药物的总暴露水平（ AUC ）。与空腹给药相比维格列汀与食物同时服用后 Cm 。下降＜ 19 % ）但是改变幅度不具有临床意义因此维格列汀空腹服用或与食物同时服用均可。维格列汀的绝对生物利用度为 85 ％。

分布

维格列汀与血浆蛋白的结合率较低（ 93 % ）其平均分布于血浆和红细胞中。静脉给药后维格列汀的平均稳态分布容积（ v ss）为 71 升提示本品能够在血管外分布。

生物转化

代谢转化为维格列汀在人体内的主要消除途径约占给药剂量的 69 ％。维格列汀的主要代谢产物（ LA 丫，引）没有药理活性其为氰基基团的水解产物约占给药剂呈的 57 ％次要代谢产物为氨基水解产物（约占给药剂是的 4 % ) ，采用 O 户 P - 4 缺陷大鼠进行的休内试验的结果显示维格列汀的水解在一定程度上与 O 尸尸 4 有关。 C 丫 p45o 对维格列汀的代谢程度非常低因此当维格列汀与 CYP450 的士 t 口制剂和／或诱导剂同时使用时其代谢清除不受影响。体外研究的结果显示维格列汀对 C 丫 p45o 酶系没有抑制 l 诱导作用。所以维格列汀不可能影响与之同时使用的依赖 CYP IA2 CYP 2C8 CYP 2C9 CYP 2C19 , CYP 2D6 CYP 2EI 或 CYP 3A415 代谢的药物的代谢清除．

消除

【 I4CI】 维格列汀口服给药后约有 85 ％的药物通过尿液排泄有 15 ％的药物能够从粪便中回收。口服给药后约有 23 ％的维格列汀原形药物从肾脏中排泄。静脉注射给予健康受试者维格列汀后药物的总血浆和肾脏清除率分别为 41L / h 和 13L 山静脉注射给药后维格列汀的平均消除半衰期约为 2 小时。口服给药后维格列汀的消除半衰期约为 3小时。

线性／非线性

在治疗剂虽苑围内维格列汀的 Cm 。和血浆药物浓度对时间曲线下面积（ A UC ｝大致随给药剂景的增加成比例增加。

在不同患者人群中的特性

性别在较宽的年龄范围和体重指数旧 M 幼范围内的男性和女性健康受试者中未观察到维格列汀的药代动力学参数出现与性别相关的临床差异。维格列汀对 DPP 一 4 的抑制作用不受性别的影响。

年龄：与青年健康受试者（ 18 一 40 岁 】 相比维格列汀（ 1 OOmg ／天）在健康老年受试者（之 70 岁）中的总暴露水平增加了 32 ％血浆药物达峰浓度增加了 18 ％研究认为这些改变不具有临床意义维格列汀对 DPP-4的抑制作用不受性别的影响。

肝损伤：与健康受试者比较研究肝损伤对维格列汀药代动力学的影响．轻度和中度肝损伤患者中维格列汀单次给药后暴露最下降（分别下降 20 ％和 8 % ）而重度肝损伤患者维格列汀暴露贵升高 22 ％。维格列汀暴露量最大变化（升高或下降）达一 30 ％但不具有临床意义．肝病严重度与维格列汀暴露量变化之间无关联性。

肝损伤患者包括治疗前 ALT 或 AST > 25xULN 的患者不得使用本品。

肾损伤：与肾功能正常的受试者相比维格列汀在轻度．中度和重度肾功能不全患者中的 AUC 均值分别增加 14 1 . 7 和 2 倍代谢产物 LAY151 的 AUC 增加 16 32 和 73 倍 BQS867 的 AUC 均值增加 1 . 4 . 27 和 73 倍。终末期肾病患者（ E SR 。｝的有限数据说明其维格列汀暴露量与重度肾功能不全患者相似． ESRO 患者中 LAY151 浓度约比重度肾功能不全患者高 2 , 3 倍．血液透析可去除维格列汀至有限水平（给药后 4 小时经 3 一 4 小时血液透析为 3 ％。）

种族目前已有的有限数据提示种族因素对维格列汀的药代动力学没有明显影响。

二甲双胍

吸收

二甲双胍口服给药后其血浆药物峰浓度出现在给药后 25 小时（ Cm 。、 》 在健康受试者中 500mg 二甲双胍片剂的绝对生物利用度约为 50 一 60 % ．口服给药后在粪便中回收的未吸收成份约为 20 一 30 ％。

口服给药后二甲双胍的吸收具有可饱和性和不完全性。据推测二甲双胍吸收的药代动力学特性为非线性．按照常用的给药剂最和给药方案给予患者二甲双胍后药物能够在 24 一 48 小时内达到稳态．且其稳态血药浓度低于 lpg / mL 。在对照临床研究中即使给予受试者最高剂量的二甲双肌药物的最高血药浓度＜ Cmax ）亦未超过 4pg / mL 。

食物能够略微延迟并降低二甲双胍的吸收程度。在进食后给予患者 85Omg 二甲双胍药物的血浆药物峰浓度降低 40 % AUC 降低 25 ％血浆药物浓度达峰时间延迟 35 分钟。目前尚不明确上述参数降低的临床意义。

分布

二甲双胍的血浆蛋白结合可以忽略不计。其可部分进入红细胞。二甲双腮平均分布容积 《 Vd ）的范围在 63 - 276 升之间。

代谢

二甲双胍在尿液中以原形排泄在人类中尚未发现本品的代谢产物。

消除

二甲双胍通过肾排泄消除其肾脏清除率＞ 400ml / 分钟提示其主要通过肾小球的滤过作用和肾小管的分泌作用消除．口服给药后二甲双胍的表观终末相消除半衰期约为 65 ）小时．当患者的肾功能不全时二甲双胍的肾脏清除率降低（与肌配清除率成比例）消除半衰期延长进而导致二甲双胍的血药浓度增加。

【 贮藏 】 密封 2500 以下千燥处保存

【 包装 】 铝箔泡星包装， 30 片／盒

【 有效期 】 24 个月

【 执行标准 】 进口药品注朋标准 JX20140026

【 进口药品注册证号 】

二甲双胆维格列汀片（ 11 ) ( 850mg / 50mg ）进口药品注册证号 H20140926

二甲双肌维格列汀片（111） 《 I000mg / 50mg ）进口药品注册证号： H20140927

【 生产企业 】 瑞士 Novart , 5 Pharma Schwelz AG