全可利 波生坦片

【商品名】全可利

【产品名称】波生坦片

【汉语拼音】BoShengTanPian

【成份】波生坦

【性状】本品为橙白色薄膜衣片。

【功能主治】本品用于治疗WHO III期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压。

【用法用量】 本品初始剂量为1天2次，每次62.5mg，持续4周，随后增加至维持剂量125mg，1天2次，高于1天2次，1次125mg的剂量不会带来足以抵消肝脏损伤风险的益处。可在进食前或后，早、晚服用本品；肾功能受损病人：肾功能受损对本品药代动力学的影响很小，不需要做剂量调整；老年人：本品的临床研究没有包括足够的年龄在65岁及大于65岁的病人并测定他们的反应是否与年轻病人相同，通常来说，因为肾和/或心脏功能下降，有伴随疾病、其他药物治疗，尤其有肝功能降低，所以老年病人的剂量应该慎重选择。

【药理作用】 全可利是一种双重内皮素受体拮抗体，具有对ETa和ETb受体的亲和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素是一种有力的血管收缩素，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在许多心血管失调疾病，包括肺动脉高压，血浆和组织的内皮素浓度增加，表明内皮素在这些疾病中起病理作用。在肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。波生坦是特异性内皮素受体，波生坦与ETa和ETb受体竞争结合，与ETA受体的亲和力比与ETb受体的亲和力稍高。在动物肺动脉高压模型中，长期口服波生坦能减少肺血管阻力、逆转肺血管和右心室肥大，在动物肺纤维化模型中，波生坦能减少胶原沉积。

【不良反应】 在安慰剂对照研究中，165名肺动脉高压病人每日接受全可利250mg(n=95)以及500mg(n=70)。对667名肺动脉高压或者其他症状病人进行安慰剂对照和开放研究中，获得全可利的安全性数据，剂量高达给予肺动脉高压推荐剂量的8倍，治疗期为1天到4.1年。在推荐的维持剂量125mgbid，全可利治疗的肺动脉高压病人中发生率超过1%的不良事件如下，不考虑药物因果（安慰剂组n=80例；本药组n=95例）。 所有身体系统至少具有1次不良事件的总病人数在安慰剂组有75例（94%）；本药组有90例（95%）。 总不良事件数在安慰剂组有316例；本药组有317例。

1、全身 疲劳：安慰剂组有1例（1%）；本药组有2例（2%）。 类流感病：本药组有3例（3%）。 流感：安慰剂组有5例（6%）；本药组有2例（2%）。 昏睡：本药组有2例（2%）。 牙疼：安慰剂组有2例（3%）；本药组有2例（2%）。

2、心血管系统 心房纤维性颤动：安慰剂组有2例（3%）；本药组有2例（2%）。 心动过缓：安慰剂组有1例（1%）；本药组有2例（2%）。 心衰：安慰剂组有4例（5%）；本药组有3例（3%）。 胸痛：安慰剂组有5例（6%）；本药组有6例（6%）。 水肿：安慰剂组有2例（3%）；本药组有4例（4%）。 水肿-下肢：安慰剂组有4例（5%）；本药组有8例（8%）。 水肿-外周：安慰剂组有1例（1%）；本药组有2例（2%）。 发红：安慰剂组有4例（5%）；本药组有9例（9%）。 血压过低：安慰剂组有3例（4%）；本药组有6例（6%）。 心悸：安慰剂组有1例（1%）；本药组有5例（5%）。 肺高压恶化：安慰剂组有16例（20%）；本药组有6例（6%）。 昏厥：安慰剂组有7例（9%）；本药组有6例（6%）。

3、神经系统 头晕：安慰剂组有13例（16%）；本药组有10例（11%）。 头疼：安慰剂组有16例（20%）；本药组有20例（21%）。 视觉模糊：安慰剂组有2例（3%）；本药组有3例（3%）。

4、胃肠系统 腹痛：安慰剂组有5例（6%）；本药组有3例（3%）。 上腹部痛：安慰剂组有1例（1%）；本药组有2例（2%）。 腹部肿胀：安慰剂组有2例（3%）；本药组有2例（2%）。 便秘：安慰剂组有3例（4%）；本药组有3例（3%）。 腹泻：安慰剂组有6例（8%）；本药组有5例（5%）。 口干：安慰剂组有1例（1%）；本药组有3例（3%）。 消化不良：本药组有4例（4%）。 肠梗阻：本药组有2例（2%）。 恶心：安慰剂组有11例（14%）；本药组有9例（9%）。 直肠出血：本药组有4例（4%）。 呕吐：安慰剂组有6例（8%）；本药组有2例（2%）。

5、肝功能 肝功能异常：安慰剂组有2例（3%）；本药组有4例（4%）。

6、肌肉骨骼 关节痛：安慰剂组有5例（6%）；本药组有7例（7%）。 背痛：安慰剂组有4例（5%）；本药组有4例（4%）。 肌肉痉挛：安慰剂组有3例（4%）；本药组有4例（4%）。 四肢疼痛：安慰剂组有6例（8%）；本药组有2例（2%）。

7、红细胞 贫血：本药组有2例（2%）。 红细胞压积减少：本药组有2例（2%）。

8、呼吸系统 急性支气管炎：安慰剂组有1例（1%）；本药组有2例（2%）。 支气管炎：安慰剂组有7例（9%）；本药组有7例（7%）。 咳嗽：安慰剂组有8例（10%）；本药组有5例（5%）。 呼吸困难：安慰剂组有8例（10%）；本药组有4例（4%）。 鼻出血：安慰剂组有5例（6%）；本药组有5例（5%）。 咯血：安慰剂组有2例（3%）；本药组有2例（2%）。 鼻咽炎：安慰剂组有6例（8%）；本药组有10例（11%）。 鼻塞：安慰剂组有2例（3%）；本药组有2例（2%）。 肺炎：安慰剂组有1例（1%）；本药组有2例（2%）。 窦炎：安慰剂组有4例（5%）；本药组有7例（7%）。 呼吸道感染：安慰剂组有4例（5%）；本药组有4例（4%）。 下呼吸道感染：安慰剂组有2例（3%）；本药组有2例（2%）。 上呼吸道感染：安慰剂组有9例（11%）；本药组有11例（12%）。 气喘：本药组有2例（2%）。

9、皮肤和附器紊乱 挫伤：安慰剂组有1例（1%）；本药组有3例（3%）。 眼刺激：本药组有2例（2%）。 嘴溃疡：本药组有3例（3%）。 瘙痒：本药组有4例（4%）。 皮肤溃疡：本药组有2例（2%）。

10、泌尿系统 膀胱炎：安慰剂组有1例（1%）；本药组有2例（2%）。 尿路感染：安慰剂组有4例（5%）；本药组有3例（3%）。

在肺动脉高压和其它疾病的全可利安慰剂对照研究中，共677名病人接受全可利治疗，288名病人接受安慰剂治疗，剂量范围为每天100-2000mg，治疗期为4周至6个月，全可利治疗病人中发生率高于1%的不良事件如下，不考虑药物因果（安慰剂组n=288例；本药组n=677例）。 所有身体系统至少具有1次不良事件的总病人数在安慰剂组有220例（76%）；本药组有529例（78%）。 总不良事件数在安慰剂组有840例；本药组有1591例。 心衰：安慰剂组有64例（22%）；本药组有120例（18%）。 头痛：安慰剂组有37例（13%）；本药组有107例（16%）。 头晕：安慰剂组有39例（14%）；本药组有80例（12%）。 低血压：安慰剂组有22例（8%）；本药组有46例（7%）。 潮红：安慰剂组有5例（2%）；本药组有45例（7%）。 肝功能异常：安慰剂组有62例（2%）；本药组有40例（6%）。 下肢水肿：安慰剂组有4例（1%）；本药组有32例（5%）。 上呼吸道感染：安慰剂组有18例（6%）；本药组有32例（5%）。 恶心：安慰剂组有30例（10%）；本药组有31例（5%）。 腹泻：安慰剂组有18例（6%）；本药组有30例（4%）。 胸痛：安慰剂组有20例（7%）；本药组有27例（4%）。 呼吸困难：安慰剂组有14例（5%）；本药组有26例（4%）。 咳嗽：安慰剂组有13例（5%）；本药组有26例（4%）。 鼻咽炎：安慰剂组有10例（3%）；本药组有23例（3%）。 贫血：安慰剂组有3例（1%）；本药组有23例（3%）。 昏厥：安慰剂组有12例（4%）；本药组有20例（3%）。 流感：安慰剂组有14例（5%）；本药组有20例（3%）。 视觉模糊：安慰剂组有7例（2%）；本药组有20例（3%）。 支气管炎：安慰剂组有10例（3%）；本药组有19例（3%）。 尿路感染：安慰剂组有12例（4%）；本药组有18例（3%）。 心悸：安慰剂组有5例（2%）；本药组有18例（3%）。 背痛：安慰剂组有8例（3%）；本药组有17例（3%）。 水肿：安慰剂组有3例（1%）；本药组有16例（2%）。 呕吐：安慰剂组有12例（4%）；本药组有16例（2%）。 便秘：安慰剂组有7例（2%）；本药组有15例（2%）。 心绞痛：安慰剂组有3例（1%）；本药组有15例（2%）。 关节痛：安慰剂组有10例（3%）；本药组有14例（2%）。 疲劳：安慰剂组有12例（4%）；本药组有14例（2%）。 异常疼痛：安慰剂组有11例（4%）；本药组有13例（2%）。 发热：安慰剂组有5例（2%）；本药组有13例（2%）。 体位性低血压：安慰剂组有14例（5%）；本药组有13例（2%）。 瘙痒：本药组有12例（2%）。 下呼吸道感染：安慰剂组有5例（2%）；本药组有12例（2%）。 窦炎：安慰剂组有5例（2%）；本药组有12例（2%）。 鼻出血：安慰剂组有5例（2%）；本药组有12例（2%）。 痛风：安慰剂组有7例（2%）；本药组有12例（2%）。 四肢疼痛：安慰剂组有7例（2%）；本药组有12例（2%）。 肺炎：安慰剂组有2例（1%）；本药组有11例（2%）。 消化不良：安慰剂组有3例（1%）；本药组有11例（2%）。

注意：病人数量包括肺动脉高压病人和其他症状病人，在某些安慰剂对照研究中，使用高于推荐治疗肺动脉高压的剂量，全可利治疗的病人比安慰剂组的病人发生率高的不良事件为头疼、潮红、肝功能异常、贫血和下肢水肿。

全可利治疗病人中发生率低于1%的不良事件为：碱性磷酸酶增加、过敏性休克、厌食、腹水、哮喘、房室完全阻滞、血尿素增加、支气管痉挛、心跳停止、中枢神经系统阻抑、脑血管病、胸痛（非心脏）、凝血时间延长、凝血时间缩短、结膜炎、膀胱炎、脱水、皮炎、注意力失调、皮肤干燥、十二指肠溃疡、排尿困难、瘀斑、湿疹、嗜酸性细胞计数增加、鼻出血、红斑、眼炎、情绪激动、气胀、胃肠炎、糖耐受量受损、痛风、血尿、咯血、轻偏瘫、脑积水、高血糖、感染、失眠、肠梗阻、过敏、乳酸脱氢酶增加、疲劳、性欲增加、易排便、情绪不宁、嘴溃疡、肌肉痉挛、颤搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、梦魇、疼痛、恐慌、感觉异常、外周局部出血、畏光、肺炎、肾衰、肾功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不宁腿综合征、负重感、颤抖、皮肤变色、嗜睡、痰液增加、Stevens-Johnson综合征、蛛网膜下腔出血、出汗增加、心动过速、口渴、血小板减少、耳鸣、震颤、尿频、尿深、寻麻疹、迷走发射、心室心率失常、心动过速、眩晕、虚弱、体重降低以及眼球干燥。

实验室异常：安慰剂对照研究中，丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）高于正常上限值3倍的发生率在全可利治疗病人中为11%（n=685），在安慰剂治疗组中为2%(n=280)。95名肺动脉高压病人接受全可利125mgbid治疗，12%病人的ALT和AST和AST增加3倍；70名肺动脉高压病人接受全可利250mgbid治疗，14%病人ALT和AST增加3倍。在接受125mgbid治疗病人中，2%病人ALT和AST增加8倍；接受250mgbid治疗病人中，7%病人ALT和AST增加8倍。胆红素升高至超过正常值上限的3倍，与全可利治疗的658名病人中的2名（0.3%）转氨酶升高有关。 全可利引起的ALT和AST升高是剂量相关的，发生于治疗的早期，偶尔晚期发生。通常进展缓慢，无典型症状，当治疗中断或者停止后是可逆的。持续用全可利治疗，转氨酶升高也可能自然逆转。 在所有使用全可利的安慰剂对照试验中，治疗组6.2%的病人和安慰剂组2.9%的病人出现显著血红蛋白降低（比基线值降低超过15%，且<11g/dl）。在125和250mgbid剂量治疗的肺动脉高压病人中，3%的病人血红蛋白显著减少，安慰剂对照组为1%。

观察到治疗组57%的病人和安慰剂组29%的病人血红蛋白浓度至少下降1g/dl。血红蛋白降低至少1g/dl的病人中，80%的病人血红蛋白减少出现在全可利治疗的前6周。治疗组68%的病人和安慰剂组76%病人的血红蛋白浓度在治疗期间保持在正常范围，还不清楚血红蛋白变化的原因，但并没有出血、溶血或者骨髓毒性。建议在治疗后的第1和第3个月以及随后每隔3个月检查血红蛋白浓度。

体液潴留：在安慰剂对照研究中，1611名严重慢性心衰病人接受全可利治疗，治疗期平均1.5年，在研究中，发现以前肺动脉高压研究中没有观察到的新的安全性结果。由于慢性心衰恶化而导致早期入院率增加，全可利和安慰剂组间的死亡率没有差异，在研究末期，全可利和安慰剂组病人间的总体入院人数或死亡率均没有差异，全可利治疗的前4-8周中观察到的入院率增加可能是由于体液潴留的结果。在试验中，下面这些症状表明体液潴留：早期体重增加、血红蛋白浓度降低、血红蛋白浓度降低和腿水肿发生率增加。在肺动脉高压病人的安慰剂对照试验中，外周水肿和血红蛋白浓度降低，没有因临床恶化而很早入院的证据。建议监测病人的体液潴留症状（例如体重增加）。建议在出现体液潴留时采用利尿剂治疗，或者增加正在使用的利尿剂剂量。建议在全可利治疗前，对有体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。

【注意事项】如果病人系统收缩压低于85mmHg，须慎用全可利。

血液学变化：用全可利治疗伴随剂量相关的血红蛋白浓度降低（平均0.9 g/dl），可能是由于血液的稀释，多数在全可利治疗开始的数周内观察到，治疗4-12周后稳定，一般不需要输血。建议在开始治疗前、治疗后第1个月和第3个月检测血红蛋白浓度，随后每3个月检查1次，如果出现血红蛋白显著降低，须进一步评估来决定原因以及是否需要特殊治疗。

体液潴留：严重慢性心脏衰竭的病人用全可利治疗伴随住院率升高，因为在全可利治疗的前4-8周慢性心脏衰竭恶化，可能是体液潴留的结果。建议监测病人体液潴留的症状（例如体重增加），出现症状后，建议开始用利尿剂或者增加正在使用利尿剂的剂量，建议在开始全可利治疗前，对体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。

肝脏转氨酶升高病人的处理：

ALT/AST水平>3及≤5ULN，治疗和监测的建议如下：再做一次肝功能检验证实，如果证实，减少每日剂量或者停止治疗，至少每2周监测1次转氨酶水平。如果转氨酶恢复到治疗前水平，考虑继续或者再次使用波生坦（见再次治疗）。

ALT/AST水平>5及≤8ULN，治疗和监测的建议如下：再做一次肝功能检验证实，如果证实，减少每日剂量或者停止治疗，至少每2周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶恢复到治疗前水平，考虑继续或者再次使用波生坦（见再次治疗）。

ALT/AST水平>8ULN，治疗和监测建议如下：必需停止治疗，不考虑再使用波生坦。在转氨酶升高，伴随有肝脏损伤的临床症状（例如：恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸，或者罕见嗜睡或疲劳）或者胆红素升高超过正常值上限水平2倍时，治疗必需停止，不考虑使用波生坦。

再次治疗：仅当全可利治疗的潜在益处高于风险，而且转氨酶位于正常值内，才考虑再次使用波生坦，全可利以开始的剂量再次使用，转氨酶必须在再次使用后3天内进行检测，过2周后再检测，随后根据以上建议进行。

【禁忌】以下病人禁用全可利：

1、对于全可利任何组分过敏者；

2、怀孕或者可能怀孕者，除非采取了充分的避孕措施，在动物中报道有胎儿畸形；

3、中度或严重肝功能损害和/或肝脏转氨酶，即天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶的基线值高于正常值上线的3倍（ULN）；

4、总胆红素增加超过正常值上限的2倍；

5、伴随使用环孢素A者；伴随使用格列本脲者。

【药物的相互作用】

细胞色素P450系统：波生坦对细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6没有相关的抑制作用。全可利不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。 波生坦是CYP3A4和CYP2C9的轻微至中度的诱导剂，伴随使用全可利时，被这2种酶代谢的血浆浓度可能降低。

华法令：伴随使用全可利，500mg每日2次，可使S-华法令和R-华法令的血浆浓度降低大约30%。长期接受华法令治疗的肺动脉高压病人服用全可利125mgbid，对凝血时间/INR没有临床显著的影响。对华法令无须另外调整剂量，但建议进行常规INR监测。

辛伐他汀和其它他汀：伴随使用全可利时会降低辛伐他汀和其它主要活性β-氢氧基酸代谢物的血浆浓度，大约50%。全可利的血浆浓度不受影响。全可利也降低其他主要受CYP3A4代谢的他汀类的血浆浓度，对于这些他汀类，须考虑他汀功效下降。

格列本脲：在接受格列本脲伴随治疗的病人中观察到转氨酶升高的风险。因此，禁止全可利和格列本脲联合使用，因考虑用其它替代的降血糖药物（见禁忌）。联用全可利可使格列本脲的血浆浓度降低约40%。全可利的血浆浓度也降低约30%。全可利也可能降低其他主要由CYP2C9和CYP3A4代谢的降血糖药物的血浆浓度。使用这些药物病人，须考虑血糖失控的可能性。

酮康唑：全可利和酮康唑伴随使用可使全可利的血浆浓度增加大约2倍。无需剂量调整，但应考虑全可利作用增加。

尼莫地平、地高辛、洛沙坦：全可利和地高辛和尼莫地平之间没有药代动力学的相互作用。洛沙坦对全可利血浆水平没有影响。

环孢素A：伴随使用全可利可使血液中环孢素的浓度降低大约50%，联用全可利的初始谷浓度比单独使用时高大约30倍。但在稳态时，全可利的血浆浓度仅仅高出3-4倍。禁止全可利和环孢素A联用。 没有进行他克莫司的药物相互作用的研究，但可预计有相似的相互作用，建议避免将全可利和他克莫司伴随使用。

激素避孕药：没有进行与口服、注射或者植入避孕药的特殊相互作用研究。许多这类药物被CYP3A4代谢，当与全可利联用时有避孕失败的可能性，因此应采用另外或者替代的避孕方法。

【贮藏】室温保存，15-30°C。

【有效期】24个月

【生产企业】加拿大Patheon Inc.