思力华 噻托溴铵粉吸入剂

【商品名】思力华

【产品名称】噻托溴铵粉吸入剂

【英文名】Spiriva

【汉语拼音】SaiTuoXiuAnFenXiRuJi

【主要成分】噻托溴铵。

【性状】本品为硬胶囊，内容物为白色粉末。

【适应症】噻托溴铵是一个支气管扩张剂，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性加重发作的预防。

【用法用量】噻托溴铵的推荐剂量为每日1次，每次应用HandiHaler（药粉吸入器）吸入装置吸入1粒胶囊。本品只能用HandiHaler（药粉吸入器）吸入装置吸入。不应超过推荐剂量使用。噻托溴铵胶囊不得吞服。

【药理作用】

噻托溴铵是一个长效、特异性的抗毒蕈碱药物，临床上通常称作为抗胆碱能药物。通过和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，噻托溴铵可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能（支气管收缩）作用。其对毒蕈碱受体亚型M1-M5有相似的亲和力。在呼吸道中，噻托溴铵竞争性且可逆性的抑制M3受体，可引起平滑肌松弛。此作用呈剂量依赖性，并可持续24小时以上。作用时间长可能是由于其与M3受体解离非常慢，其解离半衰期显著长于异丙托溴铵。作为四价铵抗胆碱能药物，噻托溴铵在吸入给药时是局部（支气管）选择性的，由此可达到治疗效果而不至于产生全身性抗胆碱能作用。其支气管扩张作用基本上是局部性（气道）作用，而非全身性作用。噻托溴铵与M2受体的解离比与M3受体快，在体外研究中，其对M3的受体亚型选择性高于M2。高效而且与受体解离缓慢使得噻托溴铵在临床上成为慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者显著而长效的支气管扩张药。

【毒理作用】

1、常规的安全药理学（一般药理学）试验、长期毒性试验和生殖毒性试验等研究所观察到的结果均可由噻托溴铵的抗胆碱能特性来解释，特别如动物摄食量下降、体重增加受抑制、口干和鼻干、泪液和唾液分泌减少、瞳孔放大和心率增加等反应；

2、长期毒性试验观察到其它有关作用为：大鼠和小鼠的轻度呼吸道刺激反应表现为鼻炎和鼻腔及鼻咽部的上皮改变，大鼠前列腺炎伴随膀胱蛋白沉积和结石。只有在产生母体毒性的剂量水平，才能观察到对妊娠、胚胎/胎儿的发育、分娩或围产期发育的有害作用。噻托溴铵对大鼠和家兔均无致畸作用。对呼吸道（刺激作用）和尿道（前列腺炎）的作用和生殖毒性只在局部或全身给药剂量超过治疗剂量的5倍以上才观察到。基因毒性和致癌性研究未观察到对人类的危害。

【药代动力学】噻托溴铵是四价铵化合物，在水中少量溶解。噻托溴铵以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时，大部分药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的高剂量得来的。

活性成分的特性：

吸收：给年轻的健康志愿者吸入干粉后，测得的绝对生物利用度为19.5%，提示到达肺的部分生物利用度很高。根据该药的化学结构(四价铵化合物)和体外试验结果可以推测，噻托溴铵在胃肠道吸收差（10-15%）。噻托溴铵的口服溶液的绝对生物利用度只有2-3%。噻托溴铵在吸入5分钟后达到最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性，食物不影响它的吸收。

分布：该药与血浆蛋白结合率达72%，分布容积为32 L/kg。在稳态时，COPD患者吸入18ug的干粉后5分钟测得的血药峰浓度为17-19pg/mL，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为3-4 pg/mL。肺的局部浓度未知，但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进行研究表明，噻托溴铵不能通过血脑屏障。

生物转化：生物转化的程度非常小，年轻健康志愿者静注药物后有74%的剂量以原型从肾脏排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇（N-甲基Scopine）和酸（dithienylglycolic酸），二者均不能与毒蕈碱受体结合。

【不良反应】

概述：在共有906例患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验中，最经常发生的不良反应为口干，大约14%的患者发生口干。口干反应通常较轻微且随着持续治疗该反应会消失。

下面所列的是该种不良反应的报告率，这些资料来自患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验（根据WHO器官系统分级）。 全身过敏反应：少见（即〉0.1%，〈1%）。

1、胃肠道系统失常：口干非常常见（即〉10%）；便秘常见（即〉1%，〈10%）；

2、心率和节律失常：心动过速少见（即〉0.1%，〈1%）；心悸少见（即〉0.1%，〈1%）；

3、免疫系统失常：念珠菌感染常见（即〉1%，〈10%）；

4、呼吸系统失常：鼻窦炎常见（即〉1%，〈10%）；咽炎常见（即〉1%，〈10%）；

5、泌尿系统失常：排尿困难少见（即〉0.1%，〈1%）；尿潴留少见（即〉0.1%，〈1%）。

所有列为常见的不良事件均指与安慰剂组相比报导发生频率超过1-2%。

上市后经验：已收到关于恶心、声音嘶哑和头晕的自发性不良反应报告。

关于个别严重和/或经常发生的不良反应：COPD患者抗胆碱能治疗最常见的不良反应为口干。大部分病例口干症状较轻微。总的来说，口干发生在治疗后的第3-5周。口干症状通常在患者持续治疗后消失。在906名患者用药1年的临床试验中，因口干不良反应而终止试验的有3名患者（占总治疗患者数的0.3%）。

在用药1年的临床试验中，个别病例所报告的严重且持续的不良反应为便秘和尿潴留。尿潴留只见于有易患因素的老年男性（如前列腺肥大）。应用噻托溴铵后有个别病例发生室性心动过速和房颤，通常见于易感病人。和所有吸入治疗一样，噻托溴铵可能引起吸入刺激导致的支气管痉挛。自发性不良反应报告的过敏反应包括血管性水肿、皮疹、风疹和皮肤瘙痒。

不良反应的药理学分类：有许多器官系统和功能是受副交感神经系统控制的，因此易受抗胆碱能制剂的影响。全身性抗胆碱能作用可能有关的不良反应包括口干、咽干、心率增加、视力模糊、青光眼、排尿困难、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴铵患者可发生上呼吸道刺激现象。口干和便秘的发生率随年龄增长而增加。

【注意事项】

1、噻托溴铵作为每日1次维持治疗的支气管扩张药，不应用作支气管痉挛急性发作的初始治疗，即抢救治疗药物；

2、在吸入噻托溴铵粉末后有可能立即发生过敏反应；

3、与其它抗胆碱能药物一样，对于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用；

4、吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛；

5、与所有主要经肾脏排泄的药物一样，对于中、重度肾功能不全(肌酐清除率≤50mL/min)的患者，只有在预期利益大于可能产生的危害时，才能使用噻托溴铵；

6、尚无严重肾功能不全患者长期使用噻托溴铵的经验；（参见“药代动力学”）

7、患者须注意避免将药物粉末弄入眼内。必须告知患者药粉误入眼内可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、视觉晕轮或彩色影象并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状。如果出现窄角型青光眼的征象，应停止使用噻托溴铵，并立即给予适当处理；

8、口干，是由抗胆碱能治疗引起的，长期可引起龋齿；

9、噻托溴铵的使用不得超过1天1次；（参见“药物过量”）；

10、对驾驶和操作机器能力的影响：未进行对驾驶和操作机器能力影响的研究。根据在推荐剂量下得到的药理学和不良反应特性，未有证据显示会影响驾驶和操作机器的能力。

【禁忌】禁用于对噻托溴铵、阿托品或其衍生物，如异丙托溴铵或氧托溴铵或本产品的赋形剂乳糖有过敏反应的患者。

【药物相互作用】尽管未进行过正式的药物相互作用研究，但噻托溴铵吸入性粉末与其它药物同时使用未发现不良反应，这些药物包括拟交感的支气管扩张剂、甲基 黄嘌呤、口服或者吸入性甾体类药物等，为通常用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的药物。噻托溴铵与其它抗胆碱能药物合用未进行过研究，因此不推荐与其 它抗胆碱能药物合用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】对于噻托溴铵来说，没有关于妊娠状态下用药的临床资料。动物试验研究显示出与母体相关的生殖毒性。参见毒理学资料。没有关于哺乳期妇女使用噻托溴铵的资料。根据对哺乳期啮齿类动物的研究，少量的噻托溴铵可分泌至乳汁中。因此，噻托溴铵不应用于妊娠或哺乳期妇女，除非预期的利益超过可能对未出生的胎儿或婴儿带来的危险。

【儿童用药】尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。

【老年患者用药】可以按推荐剂量使用噻托溴铵。

【药物过量】

高剂量的噻托溴铵可能引起抗胆碱能的症状和体征。然而，健康志愿者单次吸入达340ug的噻托溴铵后未出现全身性的抗胆碱能不良作用。另外，健康志愿者每日1次吸入170ug的噻托溴铵，用药7天，除口干，未见其它相关不良反应。在对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者进行的多剂量研究中，当用每日最高剂量为43ug的噻托溴铵治疗4周后，未观察到显著的不良反应。由于疏忽而经口服入噻托溴铵胶囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。

【贮藏】保存于25°C以下，不得冷冻。

【有效期】2年（剥开疱状包装后：9天）。

【生产厂家】德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG